GMP-Mängel bei Chinesischem OTC Hersteller

Ein Chinesischer Hersteller von OTC Produkten (wie Alkoholtupfer) erhielt aufgrund schwerwiegender Mängel einen Warning Letter der FDA. Der Warning Letter beruht hier nicht auf einer Inspektion vor Ort, sondern auf der Prüfung von Dokumenten, die der Pharmahersteller nach Aufforderung bei der FDA eingereicht hat. Dies ist ein typisches Vorgehen bei Herstellern außerhalb der USA, insbesondere wenn aufgrund von Ressourcen oder anderen Prioritäten keine Vor-Ort-Inspektionen möglich sind. Die Mängel umfassen die Bereiche Qualitätskontrolle und -sicherung, Prozessvalidierung und das Wassersystem.

Unzureichende Prüfung der Ausgangsstoffe (21 CFR 211.84(d))

Der Hersteller hat eingehende Rohstoffe nicht ausreichend auf Identität, Reinheit und Qualität getestet. Dies betrifft insbesondere die Inhaltsstoffe Glycerin und Ethanol, die ein hohes Risiko für Diethylenglykol (DEG) und Ethylenglykol (EG) bzw. Methanol-Verunreinigungen bergen. DEG- oder EG-Kontaminationen in Glycerin und Methanol-Verunreinigungen in Ethanol haben weltweit zu tödlichen Vergiftungen geführt. Der Hersteller verließ sich auf Zertifikate der Lieferanten (Certificates of Analysis, COAs), ohne deren Plausibilität durch eigene Tests zu überprüfen.

Unzureichende Prozessvalidierung (21 CFR 211.100(a))

Die der FDA vorgelegten Dokumente der Prozessvalidierung enthielten nur analytische Testergebnisse, jedoch keine umfassende Betrachtung der Herstellprozesse. Die FDA verweist hier auf ihre Guidance zur Prozessvalidierung.
Laut FDA ist Wasser ein Bestandteil der hergestellten OTC Arzneimittel. Der Chinesische Hersteller hat aber nicht gezeigt, dass das Wassersystem für den vorgesehenen Zweck angemessen designt und validiert worden ist. Im der FDA vorliegenden Validierungsbericht des Wassersystems fehlen Angaben zum Gesamtorganischen Kohlenstoff (TOC), was aber nach der United States Pharmacopeia (USP) für die erforderlich Wasserqualität vorgeschrieben ist.

Unzureichende Laborverfahren und mikrobiologische Tests (21 CFR 211.160(b))

Anhand der eingereichten Unterlagen konnte die FDA nicht nachvollziehen, dass im Rahmen des Stabilitätsprogramms geeignete Prüfmethoden für mikrobiologische Tests verwendet wurden. So basieren die mikrobiologischen Tests der Stabilitätsprüfung nicht auf USP <51> Antimicrobial Effectiveness Testing. Der Hersteller testete zwar auf mikrobiologische Kontaminationen, aber gemäß FDA mit den falschen Methoden. Für die FDA ist damit nicht sichergestellt, dass die Produkte während der gesamten Haltbarkeit sicher sind.

Mängel im Qualitätsmanagementsystem (21 CFR 211.22(a))

Die Qualitätsabteilung (Quality Unit, QU) übt laut FDA keine ausreichende Kontrolle über Materialflüsse, Laborsysteme und Herstellungsprozesse aus. Für die FDA hat es die QU versäumt, sicherzustellen, dass Prozesse, Materialien und Endprodukte den festgelegten Spezifikationen entsprechen. Die FDA empfiehlt die Lektüre ihrer Guideline zur Implementierung von Qualitätssystemen, um den Anforderungen der CGMP Vorgaben gemäß CFR 210 & 211 zu genügen.

Als Folge des Warning Letters hat die FDA ein Importverbot für die USA ausgestellt (Import Alert 66-40). Vor der Wiederaufnahme der Exporte in die USA wird eine Inspektion notwendig sein, um die Umsetzung der erforderlich Korrekturmaßnahmen zu überprüfen.

Den ausführlichen Warning Letter an den Chinesischen OTC Hersteller finden Sie auf der Seite der FDA.