GMP-Mängel im Sterilbereich

In einem Warning Letter an einen US amerikanischen Pharmahersteller zeigt die FDA diverse Mängel in der Sterilproduktion auf. U.a. werden Mängel beim Design von Anlagen und Räumen, der Luftführung und der visuellen Kontrolle beschrieben.

Aseptisches Design

Die FDA bemängelt die ungenügend ausgeführten Rauchstudien (Smoke Studies) im ISO Klasse 5 Bereich (entspricht EU GMP Klasse A, also dem aseptischen Kernbereich). Diese wurden gar nicht oder nur oberflächlich nach Aufforderung in der FDA Inspektion durchgeführt und waren nicht geeignet, aseptische Bedingungen während der Fertigung nachzuweisen.

Die Rauchstudien wurden nicht unter dynamischen Bedingungen durchgeführt, also ohne simulierte Eingriffe des Personals. Außerdem fehlte auch eine angemessene Visualisierung des Luftstroms im ISO-5-Bereich, einschließlich der Abfüll-, Verschluss- und Verschließbereiche. Die FDA konnte hier keinen "unidirektionalen Luftstrom und eine vom Produkt wegführende Luftbewegung" beobachten.

Darüber hinaus beschreibt die FDA weitere Mängel im Steril-Design von Anlagen und deren Umgebung:

• "Equipment-Design der Abfülllinie, Layout und Betriebspraktiken bergen Risiken für die Sterilität der Produkte."
• "HEPA-gefilterte Luft alleine ist nicht ausreichend, um robuste ISO Klasse 5 Bedingungen sicherzustellen."
• "Als Ursache für Alarme der Füllmaschine mit hoher Priorität wurden die für die Gewichtsmessung verwendeten Wägezellen angegeben, die durch Luft gestört wurden. Die Auswirkung des Luftstroms auf die aseptische Produktion wurde aber nicht bewertet."
• "Darüber hinaus wurde die Bekleidung der Mitarbeiter bemängelt, die nicht durchgehend steril war und dadurch ein hohes Risiko für die Produktqualität darstellt."*

Die Media Fills des Pharmaherstellers gaben ebenfalls Grund zur Beanstandung. So wurde die Auswertung der gefüllten Vials, also die Untersuchung von bebrüteten Medien auf mikrobiellen Wachstum, nicht von ausreichend qualifizierten (trainierten) Mitarbeitern durchgeführt.

Umgebungsmonitoring

Auch das Umgebungsmonitoring der Firma wurde durch die FDA als nicht ausreichend bemängelt. So wurde keine Luftkeimzahlmessung während der aseptischen Fertigung durchgeführt. Den beschriebenen Abläufen für die Durchführung der mikrobiologischen und Partikelmessungen fehlen u.a.: Alarmgrenzen, Häufigkeit, Umfang und Dauer der Probenahme, Aktionen bei Überschreitung von Limits sowie die Bewertung von Trends.

Laut FDA sollte das Umgebungsmonitoring so konzipiert sein, dass schnell aussagekräftige Informationen über den Zustand der aseptischen Verarbeitungsumgebung und der dazugehörigen klassifizierten Bereiche erhalten werden. Ungünstige Trends und potenzielle Kontaminationswege sollten umgehend erkannt werden, damit geeignete Folgemaßnahmen zur Verhinderung einer Kontamination von Produkten ergriffen werden können.

Visuelle Kontrolle

Ein weiterer Bereich, der von der FDA bemängelt wurde, ist die visuelle Inspektion. Laut FDA überprüft der Hersteller nur einen kleinen Teil der abgefüllten Einheiten auf visuelle Defekte. [Anm.: gefordert wird hier eine 100% visuelle Inspektion]. Auch wurde die visuelle Kontrolle der Einheiten nicht gegen einen hellen und einen dunklen Hintergrund durchgeführt, wie es in der Arzneibüchern [für die manuelle Kontrolle] vorgeschrieben ist. Darüber hinaus fehlten Verfahren, die die Durchführung der visuellen Inspektionstätigkeiten hinreichend beschreiben.
Die FDA fordert deshalb ein formalisiertes Programm zur 100%igen visuellen Kontrolle, das darauf ausgelegt ist, Verunreinigungen durch Partikel und andere sichtbare Mängel zu erkennen. Der Inspektionsprozess sollte darin detailliert beschrieben werden, Kategorien von Defekten und die damit verbundenen Akzeptanz- und Ablehnungsgrenzen identifiziert werden. Die Schulung und Qualifizierung der Mitarbeiter der visuellen Kontrolle sollte ebenfalls darin beinhaltet sein. Darüber hinaus soll rückwirkend eine Überprüfung aller Arzneimittelchargen, die freigegeben wurden, ohne dass sie einer angemessenen visuellen Kontrolle durch qualifizierte Mitarbeitern unterzogen wurden, erfolgen. Ebenfalls soll eine visuelle Kontrolle von Rückstellmustern für alle bereits im Vertrieb befindlichen Chargen erfolgen.

Untersuchung von Abweichungen

Auch die angemessenen Untersuchungen bei Abweichungen einschließlich einer Ermittlung der Grundursache und die Ausdehnung der Untersuchungen auf alle potenziell betroffenen Chargen gab Anlass zur Beanstandung.

Die FDA ziert einen Abweichungsbericht: "Beim Umfüllen aus dem Ansatzbehälter in den ISO-5-Füllraum .[…].. begann Farbe aus den Schläuchen in die Lösung zu sickern. […]Es scheint, dass sich die Farbe oder das Verfahren, mit dem die Tinte auf die Schläuche aufgetragen wird, verändert hat."*

Obwohl die Untercharge zurückgewiesen wurde, fehlt der FDA bei der Untersuchung die Ermittlung der Grundursache. Der Untersuchung fehlte auch eine Überprüfung anderer Chargen von anderen Arzneimitteln, die unter Verwendung derselben Schläuche hergestellt wurden, die möglicherweise durch diese chemische Verunreinigung beeinträchtigt worden waren. Der Untersuchung fehlten auch Informationen über die Toxizität dieser fremden Verunreinigung.

Auch hier fordert die FDA eine retrospektive Untersuchung bzw. Bewertung aller Chargen, die unter Verwendung dieser Schläuche hergestellt und vertrieben wurden. Darüber hinaus erwartet die FDA eine umfassende Bewertung des Gesamtsystems zur Untersuchung von Abweichungen. Die Pharmafirma soll sicherstellen, dass alle Phasen einer Abweichungsuntersuchung ordnungsgemäß durchgeführt werden. Dies soll u.a. beinhalten: Sicherstellung, dass Probleme mit der Leistung von Anlagen sofort erkannt werden, dass Ausrüstungen und Einrichtungen rechtzeitig aufgerüstet werden, dass Pläne für die vorbeugende Wartung eingehalten werden, dass Reparaturen effektiv durchgeführt werden und dass eine laufende Überprüfung durch das Management eingerichtet wird.

Die FDA schreibt, dass ähnliche GMP-Abweichungen bereits bei einer Inspektion im Februar 2019 festgestellt worden waren. Die FDA nimmt darüber hinaus zur Kenntnis, dass der Hersteller nach Gesprächen mit der FDA einen Rückruf aller sterilen Produkte, die vor dem Verfallsdatum stehen, eingeleitet hat.

Einzelheiten entnehmen Sie bitte dem Warning Letter der FDA an Vitae Enim Vitae Scientific.

* (Übers. der Red.)