GMP-Update - was gab es Neues im letzten Jahr?

"Man hat den Eindruck, die GMP-Welt dreht sich immer schneller". So begannen in letzter Zeit öfters die Artikel über die aktuellen Änderungen im GMP-Bereich. Im zurückliegenden Jahr hat sie sich etwas langsamer gedreht. Dennoch waren die Entwicklungen nicht minder interessant. Hier eine kurze Zusammenfassung der Highlights:

Die Richtlinie 2011/62/EU, die sogenannten Fälschungsrichtlinie und die daraus nachfolgenden Änderungen und Anpassungen in anderen Bereichen, ziehen immer noch ihre Kreise.

Der Stichtag rückt näher: Auf den Verpackungen aller verschreibungspflichtigen Medikamente, aber auch kritischer freiverkäuflicher Arzneimittel, werden ab 2018 Sicherheitsmerkmale anzubringen sein, die die Identifikation und eindeutige Rückverfolgung erlauben. Die äußere Umhüllung oder - sofern nicht vorhanden - die Primärverpackung jedes Arzneimittels muss Sicherheitsmerkmale aufweisen, die es ermöglichen, die Echtheit des Arzneimittels zu überprüfen und einzelne Packungen zu identifizieren.
Die Umsetzung wird über einen 2D Matrix Code erfolgen, der von üblichen Scannern gelesen werden kann (es wird empfohlen, Barcodes zu verwenden, die den Anforderungen der International Organization for Standardisation/International Electrotechnical Commission  (ISO/IEC) 16022:2006 entsprechen). Die technischen und organisatorischen Details zu den Sicherheitsmerkmalen wurden mit der Delegierten Verordnung (EU) 2016/161 am 9. Februar 2016 veröffentlicht.
Letztendlich ist es ein "End-to-End" Überprüfungssystem. Diskutiert werden aber mögliche Überprüfungen (und Deaktivierungen) auch auf Großhandelsebene, abhängig von der Art der Abgabe.
Der Code selbst sollte 50 Zeichen nicht überschreiten und weltweit individuell sein, was durchaus eine Herausforderung sein kann. In der kompletten Einführungs- und Umsetzungsphase ist hier eine erhebliche Anstrengung von Nöten, und einige Firmen müssen sich mittlerweile sputen, die gesetzten Zeitvorgaben einzuhalten.

Revision der ISO 14644-1

Die neue EN ISO 14644-1:2015-12 für Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche - (Teil 1: Klassifizierung der Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration) wurde am 1. Nov. 2015 veröffentlicht und gilt seit 1.Januar 2016. Die deutsche Fassung DIN EN ISO 14644-1 ist seit 1. Juni 2016 verfügbar. Die Norm wird im neuen Anhang 1 des EU-GMP Leitfadens berücksichtigt werden und gilt somit als Stand der Technik für die Durchführung der Partikelmessungen im Reinraum, wie sie bei der Qualifizierung und im Rahmen der regelmäßig wiederkehrenden Messungen durchgeführt werden.
Eine Übergangsfrist zur Umsetzung der Änderungen, wie z.B. die Festlegung der Messpunkte, ist nicht genannt. Hier hilft im Zweifelsfall das Gespräch mit dem zuständigen Inspektorat.
Die Änderungen waren auch schon unter ISO 14644, Blatt 1 - die lang erwartete finale Version zur Reinraumklassifizierung zusammengefasst worden.
Die Vorgaben sind recht klar. Interessant wird werden, inwieweit im revidierten Anhang 1 noch ein risikobasierter Ansatz möglich sein wird, zur Festlegung der Anzahl der Messpunkte.

Anhang 17 des EU-GMP Leitfadens (Real Time Release Testing)

Der Anhang 17 des EU-GMP Leitfadens (Real Time Release Testing) soll komplett umgestaltet werden. Das revidierte Dokument wurde am 15 September 2015 veröffentlicht, die Konsultationsphase endete am 11. Dezember 2015. Die Antworten im Rahmen der öffentlichen Konsultation wurden im Juli 2016 veröffentlicht - mit einigen interessanten Kommentaren.
Schon die Namensänderung signalisiert eine totale Neuausrichtung. Der derzeitige Anhang 17 "Parametrische Freigabe" ist letztendlich limitiert auf die Anwendung für die routinemäßige Freigabe von im Endbehältnis sterilisierten Produkten ohne Steriltests auf Grund von Sterilisationsparametern. In der Revision sollen nun auch die Grundsätze der Konzepte von ICH Q8, Q9, und Q10 implemetiert werden. Ein Real Time Release Ansatz soll zukünftig in der Zulassung verankert sein. Dann können Zertifizierung und Freigabe einer Charge basieren auf der Überwachung und Steuerung kritischer Prozessparameter und relevanter Materialeigenschaften, einer ausreichenden Produkt- und Prozesskenntnis und einer Kombination aus In-Prozess-Monitoring und Kontrollen, die ausreichende Daten liefern. Dann wäre eine Chargenfreigabe zu rechtfertigen, ohne ein Muster des Fertigprodukts erneut zu testen.
Die sachkundige Person (Qualified Person, QP) zertifiziert dann auf Basis der Ergebnisse aus Überwachung und Steuerung kritischer Prozessparameter und relevanter Materialeigenschaften. Daten aus einer abschließenden analytischen Qualitätskontrolle spielen dann quasi keine Rolle mehr. Dies ist ein Paradigmenwechsel, der vielen schwer fallen wird. Erfahrungen liegen hier kaum vor. Daher gibt es ein großes Interesse an entsprechenden Fallstudien. Sollte der geneigte Leser hierzu etwas haben, freut sich der Autor dieser Zeilen über eine entsprechende Rückmeldung (gerne an info (at) concept-heidelberg (dot) de).

ICH Q3D Leitlinie zu Elemental Impurities

Die ICH Q3D Leitlinie zu Elemental Impurities und die dazugehörigen Papiere anderer Behörden begleiten uns ja jetzt schon ein ganze Weile. Nun wurde die EMA Guideline "ICH Q3D on Elemental Impurities "(EMA/CHMP/ICH/353369/2013) am 25. Juli 2016 veröffentlicht (als Step 4 Dokument bereits im Dezember 2014). Neue Zulassungen sind unmittelbar betroffen, für Arzneimittel zur Anwendung am Menschen mit bestehender Zulassung gilt Dezember 2017. Hier ist keine Änderungsanzeige notwendig, wenn die durchgeführte Risikobewertung ergibt , dass weder zusätzliche Kontrollen, Austausch oder Änderung der Qualität von Materialien oder eine Änderung des Herstellprozesses notwendig sind.
Diese Risikoanalyse hat es aber in sich, ist sie doch mit vielen analytischen Daten zu untermauern. Und leider wird in den Unternehmen ein sehr bzw. zu hoher Aufwand diesbezüglich betrieben. Wie sagte ein nicht näher genannter Behördenvertreter auf eine Veranstaltung im letzten Jahr (2016) hierzu so schön? "We created a monster".
Und es gab von der EMA jetzt noch einen Entwurf zu einer weiteren Guideline zu diesem Themenkomplex: Die Draft EMA Guideline "Implementation strategy of ICH Q3D" (EMA/404489/2016). Zweck des Dokuments ist es, eine Hilfestellung für die Umsetzung von ICH Q3D im europäischen Kontext zu geben. Bisher und seit September 2008 gilt die CHMP Guideline "on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts or Metal Reagents". Die Aufgabe für die europäischen Behörden ist es nun, diesen Wechsel zu koordinieren und die regulatorischen Erwartungen zu harmonisieren.

Draft FDA Guide - Request for Quality Metrics

Die US Food and Drug Administration (FDA) hatte bereits 2015 eine Initiative gestartet, um sog. Quality Metrics für die Planung ihrer risikobasierten Inspektionen zu nutzen. Ein erster Entwurf einer Guideline wurde im Juli 2015 zur Kommentierung durch Verbände und Industrie veröffentlicht. Wunsch der FDA ist es, dass nach in Kraft Setzung definierte Qualitätskennzahlen "Quality Metrics", von den Herstellern über ein elektronisches Portal an die US FDA übermittelt werden. Daraus berechnet die FDA spezifische Statistiken, welche eine risikobasierte Steuerung und Planung der FDA Inspektionen erlauben sollen.
Die Änderungen waren auch schon unter FDAs Quality Metrics Initiative beginnt mit freiwilliger Phase beschrieben worden.  
Im Juni 2016 wurde bereits der FDA Quality Metrics Technical Conformance Guide veröffentlicht. Dieser legt die Datenstruktur und Inhalte der zu meldenden Daten fest. Dafür werden technische Standards und Felder definiert. Prinzipiell orientiert sich die FDA an den Datenstandards, die bereits in anderen Bereichen etabliert sind. Der sogenannte Study Data Technical Conformance Guide der FDA dient dabei als Grundlage. Als Format für den Datenaustausch soll XML dienen, ein Standard der in der Industrie weit verbreitet ist und auch für die Datenübermittlung im Zulassungsbereich z.B. beim eCTD von der FDA und anderen Behörden verwendet wird.