GMP-Update - was gibt es Neues in der EU?

Im Jahr 2016 hat sie sich die GMP-Welt etwas langsamer gedreht. Nun nimmt sie wieder Fahrt auf, denn derzeit gibt es einige entscheidende Änderungen auch mit Konsequenzen für die deutsche Gesetzgebung. Zwar wird derzeit nicht eine große Menge an Vorgaben geändert oder neu eingeführt, aber da wo es Änderungen gibt, sind diese zum Teil erheblich (so z.B. für Hersteller von Prüfpräparaten, Parenteralia oder ATMPs).

Die Änderungen werden auch zu einer Umstrukturierung innerhalb der EU-GMP Vorgaben führen. Aber beginnen wir von vorne.

Prüfpräparate

Bereits im Mai 2014 wurde eine Neuordnung der Vorgaben zu klinischen Prüfungen in der EU beschlossen. Grund hierfür waren die bislang unterschiedlichen Umsetzungen der Richtlinie 2001/20/EG in den einzelnen Mitgliedstaaten. Die Verordnung (EU) Nr. 536/2014 "… über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG vom 16. April 2014" hat daher u.a. das Ziel, einheitliche Vorschriften für die Durchführung klinischer Prüfungen innerhalb der EU zu etablieren.

Um ein erneutes Abweichen zu vermeiden, erfolgt die Neugliederung nicht in Form einer Richtlinie (Directive), sondern als Verordnung (die sog. ‚Clinical Trial Regulation' bzw. GCP-Verordnung), die keiner Transformation in nationales Recht bedarf, sondern unmittelbar gilt.

Hierzu müssen auch die GMP-Anforderungen an Klinische Prüfmuster neu geregelt werden. Dazu wird die Richtlinie 2003/94 "… zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Humanarzneimittel und für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate" zurückgezogen und durch zwei separate Richtlinien ersetzt; eine spezifisch für kommerzielle Produkte und eine für Prüfpräparate. Gleichzeitig werden spezifische GMP-Leitlinien für klinische Prüfmuster erlassen. Daraus ergeben sich die folgenden neuen Dokumente:

• Richtlinie (EU) 2017/1572 der Kommission vom 15. September 2017 "zur Ergänzung der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates hinsichtlich der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Humanarzneimittel").
• Delegierte Verordnung (EU) 2017/1569 der Kommission vom 23. Mai 2017 "zur Ergänzung der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates durch die Festlegung von Grundsätzen und Leitlinien für die Gute Herstellungspraxis bei Prüfpräparaten, die zur Anwendung beim Menschen bestimmt sind, und der Einzelheiten von Inspektionen".
• Detaillierte Leitlinien "on Good Manufacturing Practice for Investigational Medicinal Products for human use, pursuant to the second subparagraph of Article 63(1) of Regulation (EU) No 536/2014" (ersetzt Anhang 13 zu den GMP-Leitlinien)

All dies wird in Kraft gesetzt, sobald das zentrale Einreichungsportal (für klinische Studien) der EU implementiert worden ist. Danach gilt eine Übergangszeit von 3 Jahren. Hier gibt es allerdings derzeit Verzögerungen (voraussichtlich bis 2019).

Neue GMP Regeln für ATMPs

Vergleichbar mit der neuen Struktur bei den Leitlinien zu den Prüfpräparaten sollen auch Arzneimittel für neuartige Therapien, sog. ATMPs zukünftig in eigenständigen Leitlinien geregelt werden. Hierzu hat die Europäische Kommission am 22. November 2017 die "New Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products" verabschiedet. Die Hersteller von ATMPs sollen die Anforderungen dieser Leitlinie bis zum 22.Mai 2018 umgesetzt haben.

Neue Struktur der EU-Vorgaben

Die oben benannten Änderungen führen letztendlich zu einer neuen Struktur der Vorgaben der EU. Dies ist nicht einfach in Textform zu beschreiben, wird aber anhand der folgenden beiden Schaubilder deutlich:

Bisherige Struktur der EU-GMP Vorgaben:

 Zukünftige Struktur der EU-GMP Vorgaben:

 Revision Anhang 1 zum EU-GMP Leitlinien (Sterile Arzneimittel)

Am 20. Dezember wurde der langerwartete Entwurf des Anhang 1 veröffentlicht (Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products; Targeted stakeholders consultation).  Das Besondere hierbei ist, dass der revidierte Anhang 1 kein eigenständiges EU-Dokument sein wird, sondern direkt auch für die PIC/S Leitlinien gelten soll. Obwohl erst noch im Entwurf (die Kommentierungsfrist läuft bis 20. März 2018), wird sich die pharmazeutische Industrie auf einige Änderungen einstellen müssen, u.a.:

• Der revidierte und deutlich umfangreichere Anhang enthält einen neuen, längeren Abschnitt zur "Barrier Technologies" (RABS und Isolatoren). Bisher war nur Isolator Technologie erwähnt und er unterscheidet zwischen Routine Partikelmessungen und den Grenzwerten für die initiale Reinraum Klassifizierung.
• Der Abschnitt zu "viable and non viable Environment and Process Monitoring" wurde neu strukturiert und deutlich erweitert.
• Im Bereich der Herstellung erfolgte eine Erweiterung fast aller bisherigen Punkte, z.B. auch die Forderung nach validierten Stand- und Prozesszeiten.
• Die neuen Anforderungen an die 100 % visuelle Kontrolle spiegeln letztendlich den Stand der Technik wieder. Auch hier wird ein Trending erwartet.
• Die Abschnitte zur Sterilisation wurden textmäßig ausgeweitet, allerdings ohne erkennbare neue Anforderungen.
• Neu strukturiert und deutlich erweitert wird der Teil zu "Aseptic Process Simulation" (APS oder auch Media Fill). Hier werden v.a. die Bewertung bei Abweichungen und die nachfolgenden Korrekturmaßnahmen neu aufgesetzt. Das Ziel ist Nullwachstum ("zero growth").

Wie geht es mit dem MRA weiter?

Das neue Mutual Recognition Agreement (MRA) mit den USA trat am 1. November 2017 in Kraft. Seit dem 1. November 2017 führen die Überwachungsbehörden der EU also keine Inspektionen mehr in USA durch. Im Gegenzug wurden von der FDA vorerst acht europäische Arzneimittelbehörden anerkannt: Kroatien, Frankreich, Italien, Malta, Spanien, Österreich, Schweden und das Vereinigte Königreich. Andere EU-Mitgliedsstaaten werden hinzugefügt, sobald deren Begutachtung durch die USA abgeschlossen ist; bis zum 15. Juli 2019 sollen dann alle Behörden bzw. Länder geprüft und anerkannt worden sein.

Herausforderungen: Was einfach klingt, ist es aber nicht immer. So führt die FDA z.B. keine Routineinspektionen bei Herstellern von Prüfpräparaten durch. Nach Umsetzung der Delegierten Verordnung 2017/1569 ist die Herstellung von Prüfmustern in Drittländern zukünftig aber immer von den nationalen EU-Behörden zu inspizieren. Ob und inwieweit die EU-Behörden dann also trotz MRA in den USA Hersteller von Prüfpräparaten inspizieren, ist noch nicht klar (zurzeit gilt die Verordnung ja noch nicht).

Ein weiteres Problem ist das Nicht-Ausstellen von GMP-Zertifikaten. Derzeit sind die Zulassungsanträge für EU-Behörden, die Arzneimittelhersteller in den USA aufführen, verpflichtet, den Besitz einer von der FDA ausgestellten Lizenz vorzulegen sowie ein für den Standort von einer EU-Behörde ausgestelltes EU-GMP-Zertifikat. Aber mit der erfolgten Umsetzung des MRA werden diese EU-GMP-Zertifikate nicht mehr ausgestellt. Und die FDA stellt normalerweise keine GMP-Zertifikate aus. Daher ist ein alternativer Ansatz erforderlich.

ICH Q12  Lifecycle Management

Die neue ICH Q12 Leitlinie "Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle" wurde für eine Konsultationsphase (Step 2) im Dezember 2017 veröffentlicht.

ICH Q3D Elemental Impurities: es wird ernst!

Im europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) wurden die sich aus der ICH Q3 Leitlinie ergebenden Anforderungen und Änderungen in unterschiedlichen Kapiteln und Monographien umgesetzt. Diese Änderungen sind im Supplement 9.3 veröffentlicht worden und gelten ab dem 1. Januar 2018: 

• General chapter 5.20 "Elemental impurities" (ICH Q3D)
• General monograph "Pharmaceutical preparations" (2619), verweist auf Kapitel 5.20
• General monograph "Substances for pharmaceutical use" (2034) enthält Verfahren zur Kontrolle von Elemental Impurities
• General method 2.4.20 "Determination of elemental impurities" bescheibt u.a. die Methodenentwicklung und Validierung
• Der nun veraltete Schwermetalltest (2.4.8) wird aus über 500 Monographien gestrichen (Ausnahmen sind z.B. Substanzen aus natürlicher Herkunft oder reine Veterinärprodukte)
• Auch hier sind notwendig werdende Change Control Verfahren zu beachten.