GMP-Verstöße als Grund für die Aussetzung der Herstellungserlaubnis eines französischen Wirk- und Hilfstoffherstellers

Am 10. Juli 2023 wurde die Herstellungserlaubnis des französischen Wirk- und Hilfsstoffhersteller Givaudan-Lavirotte aus Lyon durch die französische Überwachungsbehörde ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) ausgesetzt. Vorausgegangen waren schwerwiegende Verstöße gegen GMP-Vorschriften, die im Rahmen einer Inspektion festgestellt wurden. Aufforderungen zur Korrektur dieser Mängel wurden in einer Nachfolgeinspektion im Oktober 2022 überprüft. Dabei stellte die Behörde erneut schwerwiegende Mängel fest:

• Besonders schwerwiegende Verstöße gegen die gute Herstellungspraxis, insbesondere in Bezug auf Reinigung und Wartung der Räumlichkeiten und der Ausrüstung
• Mängel im Qualitätsmanagement-System und bei der Herstellung und Qualitätskontrolle von Wirkstoffen, die bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden

Aufgrund der unzureichenden Korrekturmaßnahmen erfolgte das Aussetzen der Herstellerlaubnis. Allerdings können Arzneimittelhersteller, deren Rohstoffe von Givaudan-Lavirotte stammen, zur Vermeidung von Lieferunterbrechungen unter bestimmten Vorgaben Ausnahmen von dieser Entscheidung beantragen.

Vorgeschichte

Bei einer Inspektion der ANSM im Mai 2021 wurden erhebliche Mängel bei der Umsetzung von GMP gefunden, z.B.

• Mängel im Prozess der Bearbeitung von Abweichungen
• Mängel in der Konzeption des computergestützten Systems, das für die Freigabe von Wirkstoffchargen verwendet wird
• Mängel bei der Wartung der Ausrüstung und der Räumlichkeiten
• Mängel bei der Verwaltung der Reinigung der Ausrüstung
• Ausnahmeregelungen vom festgelegten Herstellungsprozess durch die Produktion ohne Kontrolle der Qualitätssicherung
• Mängel im System zur Bewertung von Materialquellen
• Mehrere Mängel in der Qualifizierungs-/Validierungsstrategie

Zur Behebung dieser Beanstandungen verfügte die Behörde am 31. August 2021 ein umfangreiches Maßnahmenpaket mit Umsetzungszeiträumen, welches die Firma akzeptierte. So weit so gut!

Folgeinspektion

Im Oktober 2022 führte die ANSM eine Folgeinspektion durch, um die Wirksamkeit der zugesagten Korrekturmaßnahmen zu überprüfen. Dabei fand man erneut eine Vielzahl von Mängeln, auch solche, deren Behebung man in der Antwort auf die Inspektion in 2021 zusagte. Die Mängelschwerpunkte lagen erneut bei den Themen "Kontaminationskontrolle" und "Qualitätsmanagement-System". Folgende Mängel sind mit Bezug zum jeweils relevanten Kapitel des EU GMP Leitfaden Teil 2 genannt:

Kontaminationsrisiken:

• Erhebliche Mängel bei der Konzeption und Wartung aller inspizierten Räumlichkeiten, z. B. ein hohes Staubniveau in allen Herstellungsbereichen oder die Einrichtung temporärer Anlagen ohne vorherige Bewertung der Eignung ihrer Konzeption für die Anforderungen der Wirkstoffherstellung
• Mehrere und wiederholte Mängel bei der Reinigung von Ausrüstungen für die Herstellung von pharmazeutischen Rohstoffen, die alle inspizierten Werkstätten betrafen. Beispiele: seit mehreren Monaten schmutzig gelagerte Ausrüstungen oder die Verwendung von nicht gereinigten Absaugsystemen im Bereich bestimmter Reaktoröffnungen
• Zahlreiche und wiederholte Mängel bei der Wartung und Instandhaltung von Ausrüstungen für die Herstellung von pharmazeutischen Rohstoffen, die hauptsächlich das Vorhandensein stark korrodierter Reaktoren in den inspizierten Werkstätten betrafen
• Mängel beim Management von Kreuzkontaminationen, die durch Mängel bei der Überprüfung der Wirksamkeit der in Mehrproduktbetrieben angewandten Reinigungsmethoden deutlich wurden, wie z. B. die Verwendung als nicht wirksam bewerteter Reinigungsmethoden

Qualitätsmanagement-System:

• Mängel im Abweichungsmanagement, einschließlich der fehlenden Aufzeichnung und Berücksichtigung mehrerer Vorkommnisse
• Unzureichende Dokumentation des Qualitätsrisikos im Zusammenhang mit der vorübergehenden Einstellung der Tätigkeiten der Einrichtung zwischen dem 10. April 2022 und dem 29. Juli 2022. Diese waren für die Durchführung von Sicherheitsmaßnahmen nach dem Erlass der Präfektur vom 7. April 2022 erforderlich bezüglich eines Wasserschadens an der allgemeinen Abwassersammelleitung, der zu strukturellen Störungen insbesondere in den Werkstätten 9 bis 14 geführt hat
• Unzureichende Personalausstattung, insbesondere in den Bereichen Qualitätssicherung und Qualifizierung-Validierung, was insbesondere durch das hohe Niveau der seit mehreren Inspektionen wiederholt auftretenden Abweichungen deutlich wurde
• Mängel in Bezug auf die Rückverfolgbarkeit der an den Ausrüstungen durchgeführten Arbeiten
• wiederholte Versäumnisse bei der Behebung von Mängeln in Bezug auf Ausrüstungsqualifizierungen

Quelle:

Agencé nationale de sécurité du médicament et des produits de santé