Häufig gestellte Fragen und Antworten zur Optischen Kontrolle von Parenteralia

1. Frage: Im Europäischen Arzneibuch wird in der Monographie Parenteralia gefordert, dass die Produkte praktisch frei von Partikeln sein sollen. Was bedeutet praktisch frei von Partikeln im Sinne des Arzneibuchs?

Antwort: Durch die Formulierung des Arzneibuchs könnte man davon ausgehen, dass es ein Grenzwertproblem gibt, da keine Partikelgröße definiert worden ist. Man wollte umgehen, hier konkrete Grenzwerte für die Größe eines sichtbaren Partikels anzugeben, um ein praktizierbare Prüfung zu 100% durchführen zu können. Insofern haben wir keine festgelegte Partikelgröße die zu berücksichtigen ist. In der Regel werden je nach Eigenschaften des Partikels oder der Faser, Objekte im Bereich ab 100 µm erkannt werden. Kleinere Partikel wird man unter besonderen Voraussetzungen in Ausnahmefällen allerdings auch erkennen können.

2. Frage: Nach EU-GMP Leitfaden Annex 1 sind während der Prüfung auf Partikel und sonstige Defekte häufig Pausen einzulegen. Gibt es hier Richtwerte für die Pausenzeiten und die Zeitintervalle?

Antwort: Eine Interpretation dieser Forderung ist nicht trivial. Die Forderung wird in den Betrieben teilweise erheblich unterschiedlich interpretiert. So findet man in der Praxis beispielsweise folgende Varianten:
55 Minuten prüfen, 5 Minuten Pause über 8 Stunden
20 Minuten prüfen, 20 Minuten andere Tätigkeiten ausüben über 8 Stunden
20 Minuten prüfen, 5 Minuten Pause über 4 Stunden

Man weiß, dass die Tätigkeit in der Regel maximal 15 bis 20 Minuten auch tatsächlich erfolgreich ausgeführt werden kann. Insofern erscheint die Regelung "55 Minuten prüfen 5 Minuten Pause über 8 Stunden" nicht angebracht. Idealerweise wird man die Prüftätigkeit auf 15 bis 30 Minuten einschränken und dann eine Augenpause einlegen ohne dabei andere Tätigkeiten auszuüben.

3. Frage: Welche Vorgaben sollte es für die Requalifizierung des Personals in der optischen Kontrolle geben. Sind bestimmte Zeitintervalle zu beachten und sollte solche Requalifizierungen angesagt werden?

Antwort: Innerhalb welcher Zeiträume Requalifizierungen durchgeführt werden, wird in den Betrieben unterschiedlich gehandhabt. Die Intervalle reichen hier von monatlich bis alle zwei Jahre. Letzteres ist sicherlich zu lange. Problematisch wird es besonders dann, wenn ein Prüfer die Requalifizierung nicht mehr besteht. Welche Konsequenzen hat das für die von diesem Prüfer kontrollierten Chargen? Insofern erscheint es angebracht dieses Zeitintervall möglichst kurz zu halten und zusätzlich das Personal beispielsweise über einen AQL-Probenzug zu kontrollieren. Werden im Rahmen der Requalifizierung Testsets bearbeitet, sollte dies nicht vorher angesagt werden. Aus diesem Grund empfiehlt es sich auch nicht beispielsweise alle halbe Jahre zu requalifizieren, sondern dies stichprobeartig zu tun also unregelmäßige Zeitintervalle festzulegen. Werden im Rahmen der Requalifizierung Testkits bearbeitet sollte man sich natürlich Gedanken machen, ob die Testkits gleich morgens geprüft werden oder bei einer 8h-Schicht erst am Ende des Tages. Hier ist es sicher angebracht die worst-case - Situation zu wählen also am Ende der Schicht prüfen zu lassen.

4. Frage: Bei einem vollautomatischen System zur optischen Kontrolle wird man regelmäßig Funktionsprüfungen ausführen. Muss man das System dennoch requalifizieren?

Antwort: Entsprechend EU-GMP sind folgende Tätigkeiten bei einem Vollautomaten zu unterscheiden:

Qualifizierung: Bei neuen bzw. neu in Betrieb genommene Anlage
Requalifizierung: Bewertung einer Anlage innerhalb definierter Zeitabstände
Funktionsprüfung: Vor Arbeitsbeginn (und am besten auch nach Arbeitsende) durchgeführte Prüfung
Periodische Evaluierung: Entsprechend EU-GMP Annex 11

Die Requalifizierung ist also nach EU-GMP-Leitfaden auf jeden Fall durchzuführen. Da man in Rahmen der PQ normalerweise drei Chargen bzw. drei Teilchargen prüft erscheint es ausreichend im Rahmen der Requalifizierung sich auf eine Charge bzw. eine Teilcharge zu beschränken. Im Rahmen der Bewertung der Anlage wird man aber sicher auch die bis zum Zeitpunkt der Requalifizierung durchgeführten Funktionsprüfungen mit in die Bewertung einbeziehen.

5. Frage: Bei der Validierung aber auch im Betrieb gibt es bei Vollautomaten immer wieder Probleme mit den False Reject - Raten. Gibt es hierfür GMP - Vorgaben?

Antwort: Auf Grund der Tatsache, dass die Systeme auch deutlich kleinere Partikel detektieren können als der Mensch tauchen im Schlechtanteil immer wieder mehr oder weniger große Anteile an Objekten auf, die vom Menschen als gut bewertet werden. Zudem kann auch ein Vollautomat Probleme mit Luftblasen bekommen und diese Objekte als Schlecht aussortieren. Hier liegt die Kunst letztendlich darin, dass System so zu konfigurieren, dass keine Objekte mit sehr kleinen Partikeln aussortiert werden. In manchen Betrieben wird zudem der Schlechtanteil nochmals von Menschen nachgeprüft. Diese Methode birgt allerdings das Risiko in sich, dass tatsächliche Schlechtobjekte plötzlich vom Menschen als Gutobjekte klassifiziert werden. Aus GMP-Sicht könnten zwei verschiedene Rückschlüsse gezogen werden. Das Aussortieren von Gutobjekten als Schlecht birgt kein Patientenrisiko in sich erscheint also durchaus praktikabel. Auf der anderen Seite könnte man allerdings auch die Qualifizierung als solche bemängeln, da das System nicht ausreichend qualifiziert ist, weil es Fehler macht. Auf jeden Fall sollten für den Schlechtanteil Akzeptanzkriterien festgelegt werden. Bei Überschreitung sind dann bestimmte Maßnahmen zu ergreifen wie beispielsweise eine zusätzliche 100 % - Kontrolle.