Häufige GMP-Verstöße im Pharmabetrieb (1): Prüfung und Freigabe
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Die Prüfung eines Arzneimittels vor der Freigabe zum Verkauf ist einer der wichtigsten Herstellungsschritte und eine zentrale Aufgabe der Qualitätskontrolle. Kein Inspektor, weder von der FDA noch von einer der europäischen Überwachungsbehörden, wird die Qualitätskontrollabteilung, die diese Endprüfung durchführt, nicht genau unter die Lupe nehmen. Vielmehr wird sich der Inspektor davon überzeugen wollen, dass die Mitarbeiter dieser Abteilung ihre Tätigkeiten unter exakter Befolgung der GMP-Regeln durchführen. Umso verwunderlicher ist es, dass schwerwiegende GMP-Verstöße gerade in diesem sensiblen Bereich, der die Sicherheit der Endverbraucher der Arzneimittel direkt betrifft, mit am häufigsten in den Warning Letters der FDA beschrieben werden. In den meisten Fällen geht es nicht um ein singuläres Fehlverhalten des Laborpersonals oder eine nicht aufgeklärte Abweichung in einem Analysenergebnis, sondern um ganz elementare GMP-Defizite.
Eine Analyse der Warning Letters der zurückliegenden 24 Monate verdeutlicht diesen fundamentalen Fehler im Qualitätssicherungssystem, aufgrund dessen Fertigarzneimittel für den Markt freigegeben werden, ohne dass diese zuvor auf Übereinstimmung mit den Spezifikationen geprüft wurden. In etlichen Fällen betrifft dies nicht nur Gehaltsbestimmungen, sondern auch fehlende Tests auf mikrobiologische Verunreinigungen.
Der gesetzlichen Grundlagen, die die Endprüfung und Produktfreigabe regeln, sind im 21 CFR 211.165, Unterabschnitt (a) bis (f) zu finden. Die entsprechende Mängelbeschreibung in den Warning Letters lautet meist wie folgt:
"Your firm does not have, for each batch of drug product, appropriate laboratory determination of satisfactory conformance to final specifications for the drug product, including the identity and strength of each active ingredient and freedom from objectionable microorganisms, prior to release …"
oder
"Your firm failed to establish and document the accuracy, sensitivity, specificity, and reproducibility of its test methods …"
Die nachfolgende Zusammenstellung der Befunde aus einigen Warning Letters der Monate Oktober 2016 bis September 2017 (Fiskaljahr 2017) enthält genauere Angaben zur Art des GMP-Verstoßes. Sie ist repräsentativ für einen Zeitraum von 24 Monaten (Fiskaljahre 2016/17).
| Standort | Produkt | GMP-Verstoß |
| Baoying County Fukang Medical Appliance Co., Ltd.; | OTC | Weder Gehaltsbestimmungen noch mikrobiologische Prüfungen wurden vor Freigabe durchgeführt. Aufzeichnungen über weitere chemische Analysen sind nicht vorhanden. |
| Pharmco Laboratories, Inc.; Titusville, USA | Topika | Die Methoden zur Gehaltsbestimmung von Benzoylperoxid und Salicylsäure im Endprodukte sind weder validiert, noch wurde die Äquivalenz dieser Methoden gegenüber den in der USP beschriebenen analytischen Verfahren nachgewiesen. |
| Zhejiang Bangli Medical Products Co., Ltd.; Yongkang City, China | Transdermale Pflaster | Keine Prüfungen auf Identität, Reinheit und Stärke der einzelnen Wirkstoffkomponenten. |
| Howard Phillips, LLC; Millerton, USA | Sterile Topika | Es findet grundsätzlich keine Endprüfung vor Freigabe statt, weder Identitäts- und Gehaltsbestimmungen noch Tests auf Sterilität und mikrobiologische Integrität. |
| Yusef Manufacturing Laboratories, LLC; Clearfield, USA | Topika | Keine Prüfungen auf Identität und Stärke der Wirkstoffe sowie auf mikrobiologische Qualität. Eine Nachanalyse durch die FDA ergab einen zu geringen Wirkstoffgehalt. |
| ChemRite CoPac, Inc.; Lannon, USA | OTC | Keine Tests auf Einhaltung der mikrobiologischen Spezifikationen. Prüfungen auf Keimbelastung (P. aeruginosa) werden in den Chargenprotokollen mit 1 CFU/ml angegeben, wurden aber weder von der Firma noch vom Lohnhersteller durchgeführt. |
| Sage Products, Inc.; Cary, USA | OTC | Das in der Prüfung auf Keimbelastung angewandte Verfahren ist ungeeignet. Der Versuch, die Methode zu validieren, schlug fehl. Die Produkte wurden dennoch freigegeben. Die Nachanalyse einiger Chargen nach mehreren Beanstandungen von Kunden gemäß USP-Methoden ergaben hohe Keimbelastungen. |
| Foshan Flying Medical Products Co., Ltd.; Foshan City, China | Fertigarzneimittel | Keine Prüfung auf Identität und auf den auf dem Etikett angegebenen Gehalt; Prüfung auf mikrobiologische Qualität wurden ebenfalls nie durchgeführt. |
Diese Art von elementaren Verletzungen der GMP-Regeln tauchen, wie bereits erwähnt, nicht nur in den neuesten Warning Letters auf, sondern befinden sich schon seit mindestens zwei Jahren zahlenmäßig auf hohem Niveau.
Eine Analyse weiterer GMP-Verstöße, die häufig in den Warning Letters auftauchen, folgt in Kürze.
