Handhabung von OOS Ergebnissen in Europa

Schon seit einiger Zeit finden sich auf der Webseite der MHRA Informationen über die Handhabung von OOS-Ergebnissen. Als Guidance Dokument hierzu findet man eine Präsentation mit dem Titel Out of Specification Investigations. Dieses Dokument wurde im letzten Jahr aktualisiert um mikrobiologische Aspekte zu ergänzen.

Das Dokument ist leichter nachzuvollziehen als die FDA Guideline zum gleichen Thema. Hilfreich sind auch die verschiedenen Flow Charts.

Als Begriffe werden sowohl Out-of-Specification (OOS) Results als auch Out of Trend (OOT) Results zu Beginn definiert. Daneben auch die atypischen/abweichenden/anormalen Ergebnisse (atypical/aberrant/anomalous Results).

Auch der Begriff "Reportable Result" wird definiert und zwar wie folgt:
Ist das finale analytische Ergebnis. Dieses Ergebnis wird in der schriftlich festgelegten Methode definiert und leitet sich von der vollen Durchführung dieser Methode ab, beginnend mit der Originalprobe.

Zur Mittelwertbildung heißt es ausdrücklich, dass die Mittelwertbildung in der Methode selbst vorgegeben sein muss. Zusätzlich ist das 95% Konfidenz Limit bei der Mittelwertbildung zu berücksichtigen.

Falls man bei der Fehlersuche keine Ursache für ein abweichendes Ergebnis findet, kann ein Retesting erfolgen. Dieses sollte möglichst an der Originalprobe durchgeführt werden. Zur erforderlichen Anzahl der Retests verweist die MHRA auf andere Publikationen, in denen die Zahlen 5, 7 oder 9 vorgeschlagen werden.

Die so ermittelten Retest-Ergebnisse sollten nicht mit ursprünglichen Ergebnissen, die die OOS Untersuchung ausgelöst hatten, gemittelt werden.

Wie auch bei der FDA Guidance wird ein Ausreißertest alleine nicht als ausreichend angesehen, um die Ablehnung von Daten zu rechtfertigen.

Auch der Aspekt von OOS und OOT Ergebnissen bei Stabilitätsprüfungen wird angesprochen.

Von deutscher Seite gibt es schon seit längerem das Aide Mémoire der ZLG (Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten) zur Überwachung von Arzneimittelherstellern in dem unter Punkt 6.8 auch der Umgang mit OOS- Ergebnissen adressiert wird.  In diesem Aide Mémoire heißt es zur Wiederholungsprüfung, dass die Anzahl der Wiederholungsprüfungen vorab in einer SOP festgelegt, wissenschaftlich begründet und statistisch abgesichert sein müssen.

Und zur Mittelwertbildung wird ausgeführt, dass diese erlaubt ist, und dass der Mittelwert der Spezifikation entsprechen muss, die Einzelergebnisse aber nicht. Voraussetzung ist jedoch, dass Akzeptanzkriterien für die Streuung der Einzelwerte definiert werden und dass diese Vorgaben in einer SOP beschrieben sind.

Das MHRA Guidance Dokument Out of Specification Investigations finden Sie hier. Und das ZLG Aide-Mémoire zur Überwachung von Arzneimittelherstellern können Sie ebenfalls aufrufen.