Handhabung von Wirk- und Hilfsstoffen - neue Vorgaben durch Kapitel 5 des EU-GMP Leitfadens

Am 17. Januar hat die Europäische Kommission die nochmals überarbeitete Version des Entwurfs von Kapitels 5 - Produktion - des EU-GMP Leitfadens zur Kommentierung veröffentlicht.

In diesem Kapitel mit dem Titel "Produktion" werden viele Aspekte angesprochen, die auch für die Bereiche Qualitätssicherung und Qualitätskontrolle äußert relevant sind, wie die Beschaffung, Kontrolle und Verarbeitung von Wirk- und Hilfsstoffen, bis hin zu den Themen der reduzierten Probenahme und der reduzierten Prüfung.

Die Auswahl, Qualifizierung, Genehmigung und Aufrechterhaltung der Zulieferer von Ausgangsstoffen ist zu dokumentieren, genau so wie der Einkauf und die Annahme des Ausgangsstoffes. Das Ausmaß der erforderlichen Überprüfung sollte proportional sein zu den potentiellen Risiken, die von einem Material ausgehen. Dazu zählen:

• Herkunft des Ausgangsstoffes
• Herstellungsprozess des Ausgangsstoffes
• Komplexität der Lieferkette
• Verwendungszweck des Ausgangsstoffes im pharm. Produkt

Falls möglich sollten die Ausgangsstoffe direkt vom Hersteller dieses Ausgangsstoffes bezogen werden. Alle für den Ausgangsstoff wichtigen Qualitätsaspekte sind über Spezifikationen oder Qualitätsvereinbarungen festzulegen.

Für Wirkstoffe ergeben sich zusätzliche Anforderungen, die über die allgemeinen Anforderungen an Ausgangsstoffe hinaus gehen, wie:

• Rückverfolgbarkeit der Lieferkette - formal bewertet und periodisch verifiziert
• Aufzeichnungen für die Rückverfolgung für jeden Wirkstoff
• Durchführung von regelmäßigen und ausführlich tief gehenden Audits bei Herstellern und Distributeuren. Hierbei muss der Auditbericht vollständig widerspiegeln was während des Audits getan und gesehen wurde und welche Abweichungen identifiziert wurden.

Hilfsstoffen, von denen besondere Risiken für die Qualität des Arzneimittels ausgehen, sollte man die gleiche Aufmerksamkeit widmen wie Wirkstoffen.

Unverändert bleiben die bisherigen Vorgaben, dass, falls ein Material aus verschiedenen Chargen besteht, die Probenahme, Prüfung und Freigabe für jede Charge separat durchgeführt werden muss. Ebenfalls unverändert bleibt die grundsätzliche Erwartung, dass die Identität des Inhaltes jedes Behältnisses von Ausgangsmaterials von jedem Gebinde überprüft wird.

Ausführlich wird ausgeführt, dass der Arzneimittelhersteller dafür verantwortlich ist, dass alle Prüfungen des Ausgangsstoffes so durchgeführt werden, wie diese im Zulassungsdossier beschrieben sind. Es ist allerdings ausdrücklich erlaubt, dass Analyenergebnisse - partiell oder vollständig - vom zugelassenen Ausgangsstoff-Hersteller übernommen werden können (in Übereinstimmung mit den Empfehlungen des EU GMP Annex 8 zur Probenahme).

Das Auslagern der Prüfungen muss begründet und dokumentiert werden. Hierfür müssen die folgenden Anforderungen erfüllt werden:

a) eine formale Vereinbarung (gemäß Kapitel 7 des EU-GMP Leitfadens), die auch die Transportbedingungen beinhalten, um sicher zu stellen, dass die Qualitätseigenschaften des Ausgangsstoffes sich nicht verändern und dass die Prüfergebnisse auch für das ausgelieferte Material gültig bleiben.

b) eine regelmäßige Auditierung der Produktionsstätte, die die Probenahme und Prüfung des Ausgangsstoffes durchführt durch den Arzneimittelhersteller. Hierdurch soll der Arzneimittelhersteller die GMP Compliance sicher stellen und gewährleisten, dass die Spezifikationen und Prüfmethoden aus dem Zulassungsdossier eingehalten werden.

c) die Ausstellung eines Analysenzertifikates durch den Hersteller des Ausgangsstoffes, das durch eine designierte Person mit angemessener Qualifizierung und Erfahrung unterschrieben wird.

d) eine ausreichende Erfahrung des Arzneimittelherstellers mit dem Ausgangsstoffhersteller einschließlich der Bewertung der zuvor erhaltenen Chargen und die Compliance-Historie des Zulieferers.

e) die Durchführung von Vollanalysen durch den Arzneimittelhersteller in angemessenen Intervallen und der Vergleich mit den Ergebnissen des Analysenzertifikats des Zulieferers. Bei abweichenden Ergebnissen muss eine Untersuchung durchgeführt werden. Und bis eine aufgetretene Unstimmigkeit geklärt ist, darf keine weitere Übernahme der Analysenergebnisse des Zulieferers erfolgen.

Grundsätzlich gilt, dass nur Ausgangsstoffe für den Einsatz in der Arzneimittelproduktion eingesetzt werden dürfen, die von der Qualitätskontrolle freigegeben wurden und deren Laufzeit noch nicht abgelaufen ist.

Weiteres lesen Sie im vollständigen "Chapter 5: Production". Die Kommentierungsfrist für den neuen Entwurf läuft bis zum 18. Juli 2013.

Autor:
Dr. Günter Brendelberger
CONCEPT HEIDELBERG