Heparin erneut im Fokus der FDA: Warning Letter an ein chinesisches Auftragslabor

Der Heparin-Skandal war einer der schwersten Arzneimittel-Zwischenfälle der letzten 20 Jahre. Im Jahr 2008 starben 81 Patienten nach Verabreichung von Heparin, das übersulfatiertes Chrondroitin enthielt, eine Substanz, die analytisch schwer von Heparin zu unterscheiden ist. Rohheparin wurde aus Gründen der Profitmaximierung mit diesem Chrondroitin-Derivat gestreckt. Der Skandal beeinflusste nachhaltig das damalige regulatorische Umfeld: die FDA etablierte Inspektorate in Indien und China und veranlasste die Revision bzw. Neuerstellung verschiedener Guidelines; in der EU wurde die Richtilinie zur Bekämpfung von Arzneimittelfälschungen veröffentlicht und im Juli 2011 in Kraft gesetzt (FDA Inspektionen in China - Konsequenzen aus dem Heparin-Fall). Dennoch wurden immer wieder "schwarze Schafe" unter den Wirkstoff-Herstellern, die auch Heparin produzieren, identifiziert. Einer der Fälle aus jüngster Vergangenheit betrifft einen chinesischen Hersteller, der am 25. Februar 2016 nach einem Besuch von europäischen GMP-Inspektoren einen GMP Non-Compliance Report erhielt (Chinesische Heparin-Hersteller erneut in Fälschungsverdacht und GMP-Verstöße verwickelt).

Kürzlich verschickte die FDA wieder einen Warning Letter, der sich auf Heparin bezieht. Der Adressat war diesmal das chinesische Auftragslabor Shandong Analysis and Test Center. Die Inspektoren fanden folgende schwerwiegende GMP-Verstöße:

• Die Prüfmethoden entsprechen nicht dem Stand der Wissenschaft und sind für den GMP-Konformitätsnachweis des Wirkstoffs ungeeignet. In diesem Labor werden Heparin-Proben in Gegenwart von übersulfatiertem Chrondroitin-Sulfat (OSCS) NMR-spektroskopisch vermessen (NMR-Spektroskopie erlaubt die analytische Unterscheidung von Heparin und OSCS). Es wurde jedoch kein routinemäßiger Systemeignungstest (SST) durchgeführt. Ein zu einem früheren Zeitpunkt durchgeführter SST war fehlerhaft; die Ursache hierfür wurde nicht aufgeklärt. Ohne validen SST sind weder das Verfahren noch die Messwerte valide.
• Der Zugriff auf elektronisch gespeicherte Analysendaten ist nicht kontrolliert. Die FDA-Inspektoren verlangten vergeblich Einsicht in die Rohdaten der Analysen von Heparinproben. Auf Nachfrage erklärte der zuständige Mitarbeiter, dass er diese Daten zwecks Schaffung von freiem Speicherplatz einfach gelöscht hatte.
• Informationen werden zurückgehalten. Eine den Inspektoren vorgelegte Liste von Kunden, die bei Shandong Analysis Heparin-Analytik in Auftrag gaben und Heparin-Präparate in die USA liefern, war unvollständig. Die Weitergabe der fehlenden Kundendaten wurde verweigert mit der Begründung, dass dafür erst eine Erlaubnis von den betreffenden Kunden eingeholt werden müsse. Dieses Vorgehen wurde von den Inspektoren nicht akzeptiert, sondern als Behinderung einer Inspektion gemäß der Guidance Circumstances that Constitute Delaying, Denying, Limiting, or Refusing a Drug Inspection bewertet.

Bis zur Durchführung aller Korrekturmaßnahmen und der anschließenden Bestätigung der GMP-Konformität von Shandong Analysis wird die Bearbeitung von Zulassungsanträgen durch die FDA, in denen dieses Prüflabor aufgeführt ist, ausgesetzt.

Weitere Einzelheiten finden Sie auch direkt  im Warning Letter der FDA an Shandong Analysis and Test Center.