Host Cell Proteins - FDA ersucht um Kommentare zur Immunogenitätsbewertung

Die Food and Drug Administration (FDA oder Agentur) richtet eine öffentliche Bekanntmachung ein, um Informationen und Kommentare zur Bewertung und Minderung des Immunogenitätsrisikos von Wirtszellproteinen (HCPs) zu sammeln. Im Rahmen dieses Ersuchens ist die FDA insbesondere an Stellungnahmen zu geeigneten Methoden zum Nachweis, zur Identifizierung und zur Quantifizierung von HCPs, zu erreichbaren Restmengen von HCPs für rekombinante Peptidprodukte und zur Anwendung der In-vitro-, In-silico-Immunogenitätsbewertung (IVISIA) von HCPs in einem rekombinanten Peptidprodukt (rPeptid) interessiert. Für die Zwecke dieses Antrags bezieht sich ein "Follow-on"-Peptidprodukt auf die Anwendungen, die derzeit über den 505(b)(2)-Pfad bewertet werden. Obwohl rekombinante Peptidfolgeprodukte sich auf die Sicherheits- und Wirksamkeitsfeststellungen der FDA für ein gelistetes Arzneimittel, das ein Peptidprodukt ist, stützen können, könnten Unterschiede in den rekombinanten Expressionssystemen, die während der Peptidproduktion verwendet werden, zu Unterschieden bei den Qualitätsmerkmalen führen, einschließlich des HCP-Profils, was wiederum zu Unterschieden bei den Immunogenitätsrisiken zwischen einem rekombinanten Peptidfolgeprodukt und dem gelisteten Arzneimittel beitragen könnte. Die gesammelten öffentlichen Kommentare werden der FDA helfen, Empfehlungen zu entwickeln, wie die Kontrolle und Charakterisierung von HCP die vergleichende Immunogenitätsrisikobewertung zwischen einem rekombinanten Folgepeptid und dem zugelassenen Produkt unterstützen kann.
In der aktuellen Bearbeitung werden Kommantare, die bis zum bis zum 23. September 2024 entweder in elektronischer oder schriftlicher Form eingereicht wurden, bei der Entwicklung von Empfehlungen berücksichtigt. Später eingereichte Kommentare finden in der aktuellen Bearbeitung evtl. keine Berücksichtigung, sind aber möglich.

Kommenatradresse

Elektronische Einreichungen sollten auf dem Federal eRulemaking Portal eingereicht werden. Auch vertrauliche Einreichungen, also solche die nicht öffentlich zugänglich gemacht werden sollen, sind möglich. Solche Kommentare mit vertraulichen Informationen sollten in schriftlicher Form oder auf Papier übermittelt werden - mit insgesamt zwei Kopien: ein Exemplar, das die von Ihnen als vertraulich eingestuften Informationen enthält und mit einer Überschrift oder einem Deckblatt, auf dem gekennzeichnet ist, dass dieses Dokument vertrauliche Informationen enthält. Die Agentur wird dieses Exemplar, einschließlich der beantragten vertraulichen Informationen, bei der Prüfung der Kommentare verwenden. Das zweite Exemplar, bei dem die beantragten vertraulichen Informationen geschwärzt werden, wird zur öffentlichen Einsichtnahme zur Verfügung gestellt und veröffentlicht. Es besteht auch die Möglichkeit, wenn Sie nicht möchten, dass Ihr Name und Ihre Kontaktdaten veröffentlicht werden, diese Informationen auf dem Deckblatt und nicht im Hauptteil Ihres Kommentars anzugeben und als "vertraulich" zu kennzeichnen. Alle als "vertraulich" gekennzeichneten Informationen werden nur in Übereinstimmung mit 21 CFR 10.20 und anderen anwendbaren Offenlegungsgesetzen offengelegt. Weitere Informationen über die Veröffentlichung von Kommentaren durch die FDA in öffentlichen Dossiers finden Sie im Federal Register unter 80 FR 56469, 18. September 2015.

Weitere inhaltliche Informationen

I. Hintergrund
Die FDA verwendet in Rahmen dieser Bekanntmachung den Begriff "Peptid" für Alpha-Aminosäure-Polymere, die aus 40 oder weniger Aminosäuren bestehen. Peptide können aus natürlichen Quellen isoliert oder synthetisch oder durch rekombinante Expression in einer Wirtszelle hergestellt werden. Peptide, die aus rekombinanten Quellen isoliert werden (d. h. genetisch veränderten) prokaryotischen oder eukaryotischen Wirtszellen durch Zellkultur-/Fermentationsverfahren isoliert werden, werden als rekombinante Peptide (rPeptide) bezeichnet. Die FDA beschreibt an dieser Stelle:
"HCPs sind prozessbedingte Verunreinigungen aus der Wirtszelle, die mit dem rekombinanten Peptid von Interesse copurifizieren und im endgültigen Arzneimittelprodukt vorhanden sein können. HCPs werden charakterisiert und während der Herstellung des Peptidprodukts routinemäßig gut kontrolliert. Die Arten und Mengen der HCPs in einem Produkt hängen von vielen Parametern ab, einschließlich der Unterschiede im Substrat der Expressionszellen, den Kulturbedingungen, dem Reinigungsverfahren und zwischen verschiedenen Einrichtungen. Daher sind bei einem vorgeschlagenen rPeptid-Folgeprodukt Unterschiede in den HCP-Profilen zwischen dem Folgeprodukt und dem gelisteten Arzneimittel zu erwarten, und diese Unterschiede können sich auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit des Folgeprodukts auswirken, indem sie das Immunogenitätsrisiko dieses Produkts erhöhen. Fortschritte in der Technologie können die Verwendung von IVISIA-Methoden zur Bewertung des vergleichenden Immunogenitätsrisikos unterstützen." (Übers. der Red.)

II. Bitte um Kommentare
Interessierte werden gebeten, detaillierte Informationen (einschließlich unterstützender Daten) und Kommentare zu geeigneten Methoden zum Nachweis, zur Identifizierung und zur Quantifizierung von HCPs sowie zu den minimalen Restmengen an HCPs, die in kommerziellen Chargen von rPeptidprodukten erreicht werden können, zu übermitteln. Um die potenziellen Auswirkungen von HCP-Unterschieden zu bewerten, ist die FDA insbesondere an Antworten auf die folgenden Fragen interessiert:

1. Wie hoch ist der niedrigste und routinemäßig erreichbare Gesamtgehalt an HCPs in Ihren gut kontrollierten rPeptid-Herstellungsverfahren, und wie wird er berechnet/ermittelt?
2. Was sind die Herausforderungen bei der Reduzierung der HCP-Werte?
3. Welche Analysemethoden werden derzeit zum Nachweis, zur Identifizierung und zur Quantifizierung von HCPs in einem rPeptidprodukt eingesetzt? Führen Sie während der Produktionsentwicklung vergleichende Bewertungen von HCPs durch, z. B. ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) gegenüber LC/MS/MS (liquid chromatography tandem mass spectrometry)? Wie empfindlich sind diese Methoden für den Nachweis von HCPs und wie hoch sind ihre Quantifizierungsgrenzen? Verwenden Sie eine Kombination orthogonaler Analysemethoden (z. B. ELISA + LC/MS/MS) zur HCP-Kontrolle während der Prozessentwicklung und Herstellung?
4. Wie hoch ist der allgemein erreichbare prozentuale Erfassungsgrad des HCP-Spektrums für Ihren HCP-Quantifizierungstest? Welche Überlegungen, ( z. B., prozentualer Erfassungsgrad von HCPs, andere Erfassungsmerkmale usw.) sind bei der Auswahl von Methoden zur Bewertung von HCPs wichtig?
5. Gibt es qualitative oder quantitative Merkmale von HCPs, die mit einer höheren Wahrscheinlichkeit nachteiliger klinischer Folgen verbunden sind?
6. Welche Instrumente (In-silico-, In-vitro- oder In-vivo-Studien) verwenden Sie derzeit oder planen Sie, um das potenzielle Immunogenitätsrisiko von zwei Produkten mit unterschiedlichen HCP-Profilen zu vergleichen? Welchen Ansatz verfolgen Sie bei der Risikobewertung von HCPs auf der Grundlage solcher Daten?

Weitere Informationen finden Sie im Federal Register unter der [Docket No. FDA-2024-N-2980]