ICH veröffentlicht neuen Guideline-Entwurf zu genotoxischen Verunreinigungen

Das ICH hat einen Guideline-Entwurf zur Ermittlung und Kontrolle von DNA-reaktiven (mutagenen) Verunreinigungen in Arzneimitteln zur Kommentierung veröffentlicht. Der komplette Titel der Leitlinie lautet: "M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk".

Es existieren bereits Leitlinien, in denen genotoxische Verunreinigungen behandelt werden, wie z.B.:

• ICH Q3A(R2) Impurities in New Drug Substances 
• ICH Q3B(R2) Impurities in New Drug Products 
• EMA, Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities 
• EMA, Questions and Answers on the CHMP Guideline on the limits of genotoxic impurities 
• FDA Draft Guidance for Industry: Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches

All diese Regelwerke sind leider nicht konsistent, sondern beschreiben teilweise unterschiedliche Vorgehensweisen für die Einschätzung des genotoxischen Potentials von Verunreinigungen oder geben dafür keine präzisen Empfehlungen. Für den japanischen Wirtschaftsraum existiert sogar überhaupt kein Regelwerk zu diesem Thema.

Diese unbefriedigende Situation veranlasste das ICH, eine Leitlinie zu erarbeiten, die hier Abhilfe schaffen und mit konkreten Vorgaben u.a. folgende Sachverhalte klären soll:

• Die Analyse der Struktur-Aktivitätsbeziehung (structure activity relationship, SAR) von Molekülen liefert Hinweise auf ihr carcinogenes Potential. Welche Methoden zur Ermittlung einer SAR sind in welchen Fällen anzuwenden? 
• Verunreinigung mit ähnlichem Gefahrenpotential besitzen auch ähnliche chemische Eigenschaften (z.B. Reaktivität mit der DNA) und damit ähnliche chemische Reaktionsmechanismen. Wie sind diese Stoffe bei der Berechnung des toxikologisch bedenklichen Schwellenwerts (Threshold of Toxicologigal Concern, TTC) zu berücksichtigen bzw. zu gewichten? 
• Inwieweit verändert sich der Wert des TTC bei unterschiedlicher Einnahmedauer des Arzneimittels und ist daher jeweils neu zu berechnen? 
• Inwieweit müssen bereits zugelassene Arzneimittel neu bewertet werden, wenn sie in einer neuen Formulierung (z.B. in Form eines Kombinationsprodukts) auf den Markt kommen sollen?

Der Guideline-Entwurf behandelt diese Fragen und liefert hierfür die Empfehlungen. Ausführlich wird das Thema von Änderungen in Bezug auf den Wirkstoff, das Fertigarzneimittel und die klinische Anwendung nach bereits erfolgter Zulassung diskutiert (post approval changes). Eine detaillierte Diskussion von Kontrollstrategien im Rahmen des Lebenszyklus-Management wird ebenfalls detailliert beschrieben.

Der Geltungsumfang dieser Guideline umfasst neue Wirkstoffe und Arzneimittel, die sich in der klinischen Entwicklungsphase befinden. Wenn Änderungen an bereits zugelassenen Arzneimitteln nachträglich eingereicht werden (post approval submissions), ist diese Leitlinie nur anzuwenden, wenn

• bei Änderungen in der Synthese des Wirkstoffs neue Verunreinigungen auftreten oder die Akzeptanzkriterien für die bereits existierenden Verunreinigungen sich ändern, 
• bei Änderungen in der Formulierung, der Zusammensetzung oder dem Herstellungsprozess neue Abbauprodukte auftreten oder die Akzeptanzkriterien für die bereits existierenden Abbauprodukte sich ändern, 
• Änderungen der Indikation oder im Dosierschema erfolgen, die einen deutlichen Einfluss auf das akzeptable Krebsrisikopotential haben,

Die Guideline ist nicht anwendbar auf

• Biologisch oder biotechnologisch hergestellte Arzneimittel, 
• Peptide 
• Oligonucleotide 
• Radiopharmazeutika 
• fermentativ hergestellte Arzneimittel 
• Arzneimittel pflanzlichen Ursprungs 
• Vorstufen tierischen oder pflanzlichen Ursprungs

Der Entwurf der "M7"-Guideline wurde am 7. Februar 2013 auf der ICH-Webseite als "Step 2-Dokument" zur Kommentierung veröffentlicht. Ein Ablaufdatum dieser Konsultationsfrist wurde bislang noch nicht festgelegt.