Impurities: Die zehn häufigsten Mängel bei der Beantragung eines Certificate of Suitability

Bei der erstmaligen Beantragung eines Certificate of Suitability (CEP) legen die Assessoren des EDQM großen Wert auf die vollständige Beschreibung von Verunreinigungen, die im Verlauf der Synthese des Wirkstoffs auftreten können. Die Antragsunterlagen enthalten diesbezüglich immer wieder Mängel, die zu Rückfragen an den Antragsteller führen und dadurch das Verfahren verzögern. Hierzu hat das EDQM kürzlich ein "Public Document" mit dem Titel "TOP TEN DEFICIENCIES - New Applications for Certificates of Suitability for chemical purity (2015-2016)" veröffentlicht. Dieses Dokument enthält eine Hitliste von Mängeln, die aus einer Stichprobe von 20 Mängelschreiben aus dem 2. Halbjahr 2015 und Anfang 2016 stammt. Die Mängel beziehen sich auf die Beschreibung von Verunreinigungen, ihre Analytik und Kontrolle sowie Spezifikationen und deren Begründung. Das Dokument gibt sehr klar Auskunft darüber, welche Informationen die Assessoren vom Antragsteller erwarten.

Die Mängel-Hitliste sieht wie folgt aus:

TOP 1 (S.3.2): Keine oder unvollständige Beschreibung des Risikos potentieller mutagener Verunreinigungen im Endprodukt.

Hier wird eine vollständige Diskussion zu evt. vorhandenen mutagenen Verunreinigungen unter Beachtung der Vorgaben der Guideline ICH M7 erwartet.

TOP 2 (S.2.3): Keine oder unzureichende Diskussion zum Verbleib und der Verschleppung verwandter Substanzen des Starting Materials ins Endprodukt.

Das Starting Material sollte durch sein Verunreinigungsprofil gut charakterisiert sein. Bei Substanzen, die auf molekularer Ebene Ähnlichkeiten mit dem Starting Material aufweisen, ist immer die Gefahr gegeben, dass diese ähnliche Reaktionen eingehen und die dadurch weiter generierten Verunreinigungen bis ins Endprodukt verschleppt werden. Der Verbleib dieser Verunreinigungen ist genau zu beschreiben und zu dokumentieren (Analytik, Literatur, Informationen aus der Prozessentwicklung etc.). Der Antragsteller sollte über mögliche bzw. zu erwartende Verunreinigungen aus dem Starting Material gut Bescheid wissen.

TOP 3 (S.2.2, S.2.4): Unzureichende Beschreibung des Herstellprozesses beginnend mit der Einführung des Starting Material (Synthese, narrative Beschreibung, Fließschemata, Verfahren zur Wiedergewinnung und Reprozessierung). Unstimmigkeiten zwischen den Beschreibungen in den Kapiteln S.2.2 und S.2.4 des Antrags.

Alle Einzelheiten der Synthesestufen unter Angabe von Reaktionsbedingungen, Inprozesskontrollen, isolierten Zwischenprodukten, analytischen Methoden, Akteptanzkriterien etc. sind zu beschreiben. Für den Assessor sind diese Angaben besonders wichtig, da sie ihm eine grundsätzliche Einschätzung über mögliche Verunreingungen und das Ausmaß ihrer Abreicherung im Syntheseverlauf erlauben. Die maximale Chargengröße bzw. die Größenordnung von Chargen, auf die sich die Beschreibung im Kap. S.2.2 bezieht, sollte mit den Angaben in Kap. S.4.4 übereinstimmen. Diese Anforderungen gelten vollumfänglich auch für Herstellschritte, die im Auftrag an Dritte vergeben wurden.

TOP 4 (S.2.3): Nicht akzeptierte Starting Materials, Neu-Definition eines früheren Zwischenprodukts als Starting Material.

Die Wahl des Starting Materials sollte sorgfältig und unter Beachtung der Anforderungen der Leitlinie ICH Q11 erfolgen und entsprechend stichhaltig begründet werden. Eine Re-Definition eines früheren Synthese-Zwischenprodukts als Starting Material hat weitreichende, unerwünschte Konsequenzen: der Hersteller des vormaligen (nicht akzeptierten) Starting Materials wird zum GMP-pflichtigen Hersteller eines Wirkstoff-Zwischenprodukts (gemäß Teill II des EU GMP Guides) und der gesamte CEP-Antrag muss neu strukturiert werden.

TOP 5 (S.2.3): Ungeeignete oder schlecht begründete Spezifikationen zur Kontrolle der Qualität des Starting Materials.

Die Qualität des Starting Materials muss über gut begründete Spezifikationen abgesichert sein. Hierzu gehören Reinheits- und Identitätstests sowie Gehaltsbestimmungen mit entsprechenden Akzeptanzkriterien für bekannte, unbekannte Verunreinigungen, Restlösemittel, Reagenzien etc. Die analytischen Verfahren müssen validiert sein und sind in Kap. S.2.3 zu beschreiben. Insgesamt muss der Assessor erkennen können, dass keine Risiken durch unkontrollierte Verunreinigungen im Endprodukt , deren Gehalt über den zulässigen Grenzwerten liegt, vorliegen.

TOP 6 (S.2.3): Ungeeignete oder fehlende Spezifikationen (und analytische Methoden) für Reagenzien und Lösungsmittel (auch wiedergewonnene bzw. wieder aufbereitete), die für die Synthese beginnend mit dem Starting Material verwendet wurden.

Die Anforderungen wie unter TOP 5 beschrieben gelten entsprechend. Wichtig ist, dass der Antragsteller Unterschiede in den Spezifikationen zwischen originalem und aufbereitetem Material im Hinblick auf die Qualität des Endprodukts erläutert.

TOP 7 (S.3.2): Ungeeignete oder fehlende Diskussion bezüglich der Verschleppung von Reagenzien und elementaren Verunreinigungen ins Endprodukt.

Die Beschreibung möglicher Verschleppungen von Reagenzien oder Element-Verunreinigungen sollte Teil der allgemeinen Erläuterungen zu Verunreinigungen und ihrem Verbleib innerhalb des Syntheseverlaufs sein (siehe TOP 5). Wichtig: wenn die Präsenz metallischer Verunreinigungen wahrscheinlich ist, z.B. wenn Katalysatoren eingesetzt wurden, erwarten die Assessoren des EDQM eine Diskussion zu möglichen Verschleppungen. Dabei sollten unbedingt die Vorgaben des Public Document "Implementation of ICH Q3D in the Certification Procedure" PA/PH/CEP (16) 23 beachtet werden.

TOP 8 (S.2.4): Ungeeignete oder schlecht begründete Spezifikationen zur Kontrolle der Qualität isolierter Zwischenprodukte.

Es gelten die unter TOP 5 beschriebenen Anforderungen. Diese Informationen sind vor allem dann relevant, wenn Zwischenprodukte späterer Synthesestufen (kurz vor dem Endprodukt) isoliert werden. Auch bei Zwischenprodukten mit geringer Reinheit oder für den Fall, dass eine analytische Prüfung von Verunreinigungen an einem Zwischenprodukt anstatt am Endprodukt durchgeführt wird, ist eine ausführliche Erläuterung wichtig.

TOP 9 (S.3.2): Fehlende oder ungeeignete Angaben über den Verbleib und die Verschleppung von Verunreinigungen aus synthetischen Zwischenprodukten ins Endprodukt.

Analog zu dem unter TOP 2 beschriebenen Vorgehen ist die mögliche Verschleppung von Verunreinigungen aus Synthese-Zwischenprodukten ins Endprodukt zu diskutieren und die Risiken, die sich aus einem Verunreinigungsgehalt ergeben, der über einem akzeptablen Grenzwert liegt, sind zu bewerten. Ferner wird erwartet, dass der Antragsteller schlüssig nachweist, dass im Endprodukt kein Restgehalt an (nicht abreagiertem) Edukt aus der letzten Synthesestufe als Verunreinigung vorliegt.

TOP 10 (S.2.3): Ungeeignete oder fehlende Informationen zur Synthese von Starting Materials und ihrer Hersteller.

Es wird eine kurze Beschreibung der Herstellung des Starting Materials erwartet. Ein Fließdiagramm des Prozesses unter Angabe der verwendeten Lösungsmittel und Reagenzien sowie Name(n) und Anschrift(en) des Hersteller genügen; Informationen zu dessen Lieferanten sind nicht erforderlich. Wenn das Starting Material von mehreren Herstellern bezogen wird, sollte die Qualitätsäquivalenz mit Daten aus Endproduktchargen, die mit Starting Materials unterschiedlicher Provenienz gefertigt wurden, belegt werden.

Die in diesem Public Document beschriebenen Maßnahmen zur Vermeidung von Mängeln im Zulassungsantrag sollen den CEP-Antragstellern eine Hilfestellung bieten und das Antragsverfahren insgesamt beschleunigen. Ein weiteres in diesem Zusammenhang zu beachtendes Dokument ist die Leitlinie "Content of the dossier for chemical purity and microbiological quality" PA/PH/CEP (04) 1, 5R, die grundsätzliche wichtige Bestimmungen zur Zusammenstellung eines CEP-Zulassungsantrags enthält.