Interpretation der MHRA zu Cross Contamination & PDEs

Das englische Inspektorat MHRA hat kürzlich eine Interpretation veröffentlicht, das näher auf die Verwendung von Health based exposure limits eingeht und die Fälle erläutert, für die das neue Konzept der EMA angewendet werden muss. Ein wesentliches Element des Konzepts ist das Q&A Paper die EMA mit den Titel Questions and answers on implementation of risk based prevention of cross contamination in production and ‘Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities’, welches beschreibt, wann ein Produkt als hochaktiv eingestuft werden soll.

Nach den Änderungen der Kapitel 3 und 5 des EU GMP-Leifadens in 2015 ist das Thema Kreuzkontamination etwas stärker in den Fokus gerückt.  Im gleichen Zug wurde auch eine Guideline der EMA gültig, welches das Konzept der PDE-Werte einführte. Diese health based exposure limits sollten zur Bewertung herangezogen werden, ob ein Produkt in einer dedizierten  oder in einer multipurpose Anlage produziert werden kann. Hintergrund dessen war der Wunsch der Pharma-Industrie, selbst risikobasiert entscheiden zu können, ob ein Produkt in einer Multipurpose-Anlage produziert werden kann oder nicht. Zuvor gab es eine eher wenig aussagekräftige Liste, die für z.B. spezielle Produkte, spezielle zytotoxische Produkte oder Hormone dedizierte Anlagen verlangte. Da das bislang verwendete 1/1000 Dosis Kriterium wenig wissenschaftlich und damit wenig für einen risikobasierten Ansatz geeignet ist, führte die EMA das PDE Konzept ein. Dies führte zu einigen Diskussionen, da die Berechnung ohne toxikologische/pharmakologische Daten und Kenntnisse nicht so einfach möglich ist.

Die MHRA schreibt nun, dass die vollumfängliche Verwendung des EMA Guides zur Berechnung der PDE Werte nur notwendig ist, wenn das Produkt als "highly hazardous" eingestuft wird. Zur Beantwortung der Frage, ob ein Produkt "hochgefährlich" ist, kann das Q&A Dokument der EMA verwendet werden. Allerdings darf man nicht vergessen, dass zur Beurteilung hochgefährlich (Ja/Nein) anhand des EMA-Papiers ebenfalls wissenschaftliche Daten vorliegen müssen, so dass man auch PDE-Grenzwerte berechnen könnte.  

Für alle Produkte sollen allerdings Health Based Exposure Limits (HBELs) festgelegt werden. Falls ein Produkt dann aber als nicht "hochgefährlich" eingestuft wird, kann weiterhin das 1/1000 Dosis Kriterium angewendet werden. In der Regel sind die anhand des 1/1000 Dosis Kriteriums berechnete Reinigungsgrenzwerte aber konservativer, als wenn der PDE-Wert als Basis genommen wird. Es bleibt die Frage, warum die MHRA ihre Interpretation veröffentlicht hat, bevor das Q&A Dokument der EMA final verabschiedet wurde. So gibt es auch innerhalb der Pharma-Industrie Stimmen, die sagen, die schwar-weiß Unterscheidung in hochgefährlich und nicht-hochgefährlich führe den ganzen wissenschaftsbasierten Ansatz ad absurdum.

Das Q&A Dokument der EMA liegt derzeit noch im Entwurfsstadium vor. Kommentare können bis Ende April 2017 bei der EMA eingereicht werden.