Ist Bracketing/Matrixing in der Entwicklung von Generika akzeptabel?

Das Center for Drug Evaluation and Research (CDER) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) hat einen Entwurf für eine Guidance for Industry mit dem Titel "Questions and Answers on Quality Related Controlled Correspondence" veröffentlicht. Das Dokument gibt den aktuellen Standpunkt der FDA zu qualitätsbezogenen wissenschaftlichen und regulatorischen Themen wieder, die häufig bei der Einreichung (controlled correspondence submissions) auftreten. Es enthält neben anderen Themen auch Fragen und Antworten zu Bracketing und Matrixing.

Was ist Bracketing und Matrixing?

Gemäß dem ICH Q1A(R2)-Glossar ist "Bracketing" wie folgt definiert: "The design of a stability schedule such that only samples on the extremes of certain design factors, e.g., strength, package size, are tested at all time points as in a full design." Matrixing ist "the design of a stability schedule such that a selected subset of the total number of possible samples for all factor combinations is tested at a specified time point. At a subsequent time point, another subset of samples for all factor combinations is tested."

Bracketing bedeutet, dass bei mehreren Dosierungen auf die Untersuchung der mittleren verzichtet werden kann, wenn zur höheren und niedrigeren Stabilitätsergebnisse vorliegen. Matrixing kann genutzt werden, wenn mehrere Parameter in Kombination geprüft werden müssen. Durch die Anwendung von Bracketing und Matrixing kann die Anzahl der zu untersuchenden Muster reduziert werden.

Bracketing- und Matrixing-Ansatz für Anträge bei Generika

Punkt 1 des neuen Q&A-Dokuments befasst sich mit der Frage, ob es zulässig ist, bei Chargen eines generischen Arzneimittels mit mehreren Stärken, die aus gemeinsamen Bulk-Granulationen (oder Mischungen) hergestellt werden, einen Bracketing-Ansatz zu verwenden.

In der Antwort der FDA heißt es: "Ein Bracketing-Ansatz ist für ein Arzneimittel mit mehreren Stärken akzeptabel, solange die pharmazeutischen Wirkstoffe und die inaktiven Bestandteile in den verschiedenen Stärken im gleichen Verhältnis stehen (d. h. die Stärken sind dosis-proportional)." (Übersetzung d. Red.)

In diesem Zusammenhang verweist die FDA auf ihre Guidance for Industry "ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers" (Mai 2014). In diesem Leitfaden heißt es: "Für abbreviated new drug applications (ANDAs) sollten drei separate Bulk-Granulationen (oder Mischungen) hergestellt werden. Eine Charge der Bulk-Granulierung (oder Mischung) sollte für die Herstellung aller vorgeschlagenen Stärken verwendet werden. Die beiden anderen Bulk-Granulationen (oder Mischungen) können nur für die Herstellung der niedrigsten und der höchsten Stärke verwendet werden. Drei Bulk-Granulationen (oder Mischungen) sollten für die Herstellung der in den Bioäquivalenzstudien (BE) getesteten Stärke(n) verwendet werden." (Übersetzung d. Red.). 

Zur Unterfrage der Einreichung von Stabilitätsdaten führt die FDA aus: "Stabilitätsdaten sollten für drei Chargen der höchsten Stärke und drei Chargen der niedrigsten Stärke sowie für drei Chargen der in den BE-Studien getesteten Stärke(n) vorgelegt werden, wenn die in der BE-Studie verwendete Stärke nicht die höchste oder niedrigste Stärke war. Die Freigabedaten sollten für alle hergestellten Chargen vorgelegt werden." (Übersetzung d. Red.)