Ist der Review des Audit Trails in Klinischen Studien erforderlich?

Ein neuer Beitrag mit dem Titel "MHRA GXP Data Integrity Guidance: Part 1 - A GCP Perspective" wurde kürzlich im MHRA Inspectorate Blog veröffentlicht. Im März 2018  wurde die MHRA "GxP Data Integrity Guidance" zur Verfügung gestellt. Laut der Behörde wurde dies von der Industrie begrüßt und seither auf vielen Interessengruppen-Veranstaltungen besprochen. Die MHRA wird daher eine Reihe von GxP-Blog-Beiträgen veröffentlichen, um die seit der Veröffentlichung der Leitlinie eingegangenen Überlegungen zu unterstützen. Im ersten Teil liefert der Blog eine Klarstellung zur Interpretation und Implementierung der GxP Datenintegrität (DI) Leitlinie im Rahmen klinischer Studien. Im Detail werden folgende Punkte behandelt:

Ist ein Audit Trail Review erforderlich? Ja - aber risiko-basiert!

Der MHRA-Leitfaden beschreibt die Notwendigkeit eines dokumentierten Audit Trail Reviews. Der Bedarf und der Umfang eines solchen Reviews soll jedoch in der vor Beginn der klinischen Prüfung durchgeführten Risikobewertung identifiziert werden. Nach Angaben der Behörde könnte dies die Auswertung von Datensätzen im Zusammenhang mit kritischen/komplexen Studienprozessen beinhalten. Bedeutet dies, dass Sponsoren oder Clinical Research Organizations (CROs), die im Auftrag von Sponsoren arbeiten, eine generische SOP (Standard Operating Procedure) für Audit Trail Review als Teil ihres Qualitätssystems (QS) entwickeln müssen? Die Behörde verweist Unternehmen auf die Aussage, dass die Notwendigkeit eines Audit Trail Reviews durch eine Risikobewertung bestimmt werden sollte, welche auf den Anforderungen der klinischen Prüfung basiert - unter Berücksichtigung der Systeme, Verfahren und Kontrollen, die in der klinischen Prüfung eingesetzt werden. Daher würde eine generische SOP wahrscheinlich keinen Nutzen für diesen Prozess bringen und ist nicht durch die Leitlinie oder die Erwartungen der GCP-Inspektoren vorgeschrieben, erklärt die Behörde.

Die Durchführung einer Risikobewertung im Vorfeld wird auch durch das ICH E6 (R2) Addendum bestätigt. Bei dieser Risikobewertung sollte der am besten geeignete Ansatz für den Nachweis der im klinischen Studienprotokoll geforderten DI berücksichtigt werden. Aus diesem Grund kann die Risikobewertung für DI "in die Standard-Risikobewertung der Studie integriert werden und erfordert kein separates Dokument/Duplikat von Informationen, die bereits in der Gesamtbewertung der Risikobewertung der Studie enthalten sind", so die MHRA.

Erfassung von Patienten-Daten - Was sind die praktischen Auswirkungen der DI-Leitlinie?

In Bezug auf die Erfassung von Patienten-Daten und die Notwendigkeit, dass eine zweite Person z.B. Vitalparameter aus dem Aufzeichnungsgerät überprüft, heißt es in Abschnitt 5.2 der DI-Leitlinie: "Die Eintragung durch die zweiten Person sollte zeitgleich mit der auszuführenden Aufgabe erfolgen, und die Aufzeichnungen sollten sowohl die Person, die die Aufgabe ausführt, als auch die Person, die die Überprüfung durchführt, identifizieren". Im GCP-Bereich ist es üblich, dass eine Person im Rahmen der medizinischen Standardversorgung Messungen mit Geräten vornimmt, die nicht mit einem computergestützten Datensystem oder Aufzeichnungsapparat ausgestattet sind. "In solchen klinischen Standardsituationen, kann es daher die gleiche Person sein, die die Aufgabe ausführt und das Protokoll erstellt. Eine zweite Person wäre nur dann erforderlich, wenn es aus klinischer Sicht nicht sinnvoll ist, dass eine Person sowohl die klinischen Aufgaben übernimmt als auch die Daten aufzeichnet. Es gibt absolut keine Erwartung aus der DI-Leitlinie, dass 2 Personen dafür verantwortlich sind".  

Welche Datenmenge und Qualität muss erhoben werden?

Was versteht man unter der Anforderung, Daten zu erheben, "die die vollständige Rekonstruktion der Aktivitäten, der Menge und der Qualität (Detaildichte) der zu erhebenden Daten ermöglichen", wie in Abschnitt 6.7 der DI-Leitlinie beschrieben? Laut der MHRA wurden Bedenken geäußert, dass dies bedeuten könnte, dass Organisationen (z.B. Sponsor/CRO/Auftragsorganisation) eine eigenständige SOP für dieses Thema entwickeln sollten. Die MHRA erklärt jedoch, dass die Bestimmung der Menge und der Detaildichte der zu erhebenden Daten ein integraler Bestandteil des Qualitäts-/Daten-Managements der klinischen Prüfung im Sinne von ICH E6(R2) ist. Die Präzision, Genauigkeit und der Zeitpunkt der klinischen Messungen werden durch das genehmigte klinische Studienprotokoll bestimmt und üblicherweise als Teil der gesamten QS-Planung einer Organisation behandelt und dokumentiert, nicht speziell in Bezug auf separate Aspekte der DI. Daher ist es nach Angaben der Behörde Sache der Organisationen, den besten Weg zu finden, um dies gemäß ihrer QS anzugehen, und es gibt "keine festgelegte Anforderung, eine eigenständige SOP zu haben".

Der vollständige MHRA-Blog ist auf der MHRA Inspectorate Website verfügbar.