Klassifizierung von Änderungen an Laufenden Klinischen Prüfungen

Die Europäische Kommission (European Commission, EC) hat eine aktualisierte Version 3 des Entwurfs der Fragen und Antworten (Q&As) zur Verordnung (EU) Nr. 536/2014 über klinische Prüfungen (Clinical Trial Regulation, CTR) veröffentlicht. Die Q&As wurden seit Dezember 2014 schrittweise diskutiert und der finale Entwurf (Version 1) wurde im April 2018 veröffentlicht. Die Q&As treten mit der Anwendung der CTR in Kraft, die von der Bekanntgabe der vollen Funktionalität des EU-Portals / Datenbank (CTIS) abhängt. Die EMA plant nach wie vor mit Januar 2022 als Datum für die Erstanwendung der CTR. Daher hat die Behörde bereits Schulungsmaterial auf ihrer Webseite veröffentlicht, um Organisationen bei der Vorbereitung auf die Anforderungen der CTR zu unterstützen.

Wie können Änderungen an laufenden klinischen Prüfungen klassifiziert werden?

Die folgenden neuen Q&As bezüglich der Klassifizierung von Änderungen wurden eingeführt:

• 3.3. Wie werden die verschiedenen Änderungen an laufenden klinischen Prüfungen in der Clinical Trials Regulation klassifiziert?, zusammen mit 
• Annex III Classification of changes to ongoing clinical trials (enthält konkrete Beispiele, u.a. Änderungen am IMPD, Änderungen am Prüfplan, wie z.B. Ersatz von physischen Besuchen durch "Remote"-Besuche etc.)

Das Q&A-Dokument klärt die folgenden Punkte im Detail:

• Eine wesentliche Änderung (substantial modification, SM) der Prüfdaten (z.B. das Hinzufügen einer klinischen Prüfstelle oder der Wechsel eines Hauptprüfers) wird in der CTR definiert als "jede Änderung eines beliebigen Aspekts der klinischen Prüfung, die nach der Mitteilung einer Entscheidung (über die wesentliche Änderung) vorgenommen wird und die wahrscheinlich eine wesentliche Auswirkung auf die Sicherheit oder die Rechte der Prüfungsteilnehmer oder auf die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten hat".
  
• Eine nicht-wesentliche Änderung (z.B. Aktualisierung der Kontaktdaten des Sponsors oder der CRO), die für die Überwachung der klinischen Prüfung relevant ist, ist ein neues Konzept in der CTR, das darauf abzielt, bestimmte, spezifizierte Informationen im CTIS zu aktualisieren, ohne dass ein SM-Antrag erforderlich ist (d.h. die Änderung hat keine wesentlichen Auswirkungen auf die Sicherheit und Rechte der Patienten und/oder die Datenintegrität). Die Kombination mehrerer nicht wesentlicher Änderungen kann sich jedoch zu einer Änderung kumulieren, die als SM eingereicht werden muss.
  
• Eine nicht-wesentliche Modifikation (non-substantial modification, NSM, d. h. Änderungen, die nicht in den Bereich der wesentlichen Änderungen fallen und für die Überwachung der klinischen Prüfung irrelevant sind) sollte nicht als solche gemeldet werden. Korrekturen von Tippfehlern und andere administrative Änderungen sind immer als NSM zu melden. NSMs müssen im Trial Master File (TMF) dokumentiert und gegebenenfalls auf Anfrage zu Inspektionszwecken zur Verfügung gestellt werden. Sie müssen im Anschreiben eines SM-Antrags aufgeführt und als NSMs gekennzeichnet werden. 

Laut der Kommission wird es keine Funktionalität im CTIS geben, die die Einreichung von Änderungen an Prüfungsdaten/-dokumenten unterstützt, außer über eine SM oder als nicht-wesentliche Änderung. Außerdem wird das CTIS nicht in der Lage sein, zwischen den verschiedenen Arten von inhaltlichen Änderungen zu unterscheiden. Ein Beispiel: Eine neue Version der Prüferinformation (investigator's brochure, IB) kann als SM hochgeladen werden (z.B. mit Änderungen, die sich auf den Nutzen / das Risiko in der klinischen Prüfung auswirken) oder als nicht-wesentliche Änderung (z.B. jährliches Update mit keinen signifikanten Änderungen auf die Sicherheit der Teilnehmer und / oder den Nutzen / das Risiko in der klinischen Prüfung). Gemäß dem Q&A-Dokument ist es Sache des Sponsors, je nach Art der Änderungen, den richtigen Weg zu definieren.

Weitere Aktualisierungen gegenüber der Vorgängerversion

• 3.13 Kann eine wesentliche Änderung von Aspekten, die von Teil I und II des Beurteilungsberichts abgedeckt werden, teilweise genehmigt werden (z.B. nur der Teil II)? (neu)
• 5.8. Was sollte in der in Annex I, D.24 beschriebenen Protokoll-Synopse enthalten sein? (neu)
• 7.26 Welche Mindestinformationen müssen in den SUSAR-Berichten enthalten sein? (neu)
• 7.28 Welche Berichte über Nebenwirkungen sollten in "low intervention trials" erstellt werden? (überarbeitet)

Weitere Informationen finden Sie im Entwurf der CLINICAL TRIALS REGULATION (EU) NO 536/2014 - QUESTIONS & ANSWERS VERSION 3.