Kreuzkontamination bei Indischen Pharmahersteller

Die US FDA inspizierte vom 26. August bis 6. September 2024 einen indischen Arzneimittelhersteller und stellte schwerwiegende GMP-Verstöße fest. Die Mängel betreffen insbesondere die Reinigung und Wartung von Produktionsequipment, den baulichen Zustand der Facility sowie die Datenintegrität.

Unzureichende Reinigung und Wartung von Produktionsequipment

Die FDA stellte fest, dass es erhebliche Kontaminationen in den Lüftungskanälen von Multipurpose-Equipment gab, welches zur Herstellung von Fertigarzneimitteln genutzt wird. Obwohl Filter installiert waren, um eine Verunreinigung zu verhindern, wurden diese durch unzureichende Reinigung und Wartung unwirksam. Während der Inspektion wurden Abstrichproben aus den Lüftungskanälen entnommen, die Rückstände mehrerer zuvor hergestellter Arzneimittel sowie eine zu hohe mikrobiologische Belastung ("too numerous to count") aufwiesen. Die FDA betont, dass Luftströmungen über kontaminierte Oberflächen zu Kreuzkontaminationen führen können und dass gründliche Reinigung und regelmäßige Wartung essenziell sind.

Der Hersteller hatte in einer ersten Antwort auf diesen Inspektionsmangel Rückstellmuster untersucht und, obwohl Kreuzkontaminationen gefunden wurden, das Risiko für die Arzneimittelsicherheit aufgrund von MACO Berechnungen als gering eingestuft.

Laut FDA ist eine Kreuzkontamination aber nicht einheitlich, und die Prüfung begrenzter Rückstellmuster allein kann nicht gewährleisten, dass Produkte frei von Verunreinigungen sind. Während MACO Berechnungen in einer Reinigungsvalidierung hilfreich sind, können diese nicht angewendet werden, wenn keine Reinigung durchgeführt wurde oder die Exposition uneinheitlich ist. Zudem sind die MACO Berechnungen laut FDA fehlerhaft.

Die FDA fordert nun eine umfassende Bewertung der Reinigungseffektivität, um das Ausmaß der Kreuzkontaminationsgefahr zu ermitteln sowie eine vollständige Überarbeitung des Reinigungsvalidierungsprogramms, unter Berücksichtigung von Worst-Case-Szenarien (schwer zu reinigende oder toxische Wirkstoffe).

Unzureichende Instandhaltung der Facility

Während der Inspektion entdeckte die FDA Verschmutzungen durch Vogelkot und Federn im Bereich der Lüftungseinheiten (Air Handling Units; AHUs), insbesondere auf Lüftungskanälen, auf einem Tank sowie auf Böden in Produktionsräumen. Diese unhygienischen Bedingungen stellen laut FDA ein erhebliches Kontaminationsrisiko für Arzneimittel dar, da die AHUs die Luft in die Produktionsbereiche leiten. Der Hersteller erklärte, dass Vögel durch Lücken in den Außenwänden eingedrungen seien und dass sofort Maßnahmen ergriffen wurden, um die Zugänge mit Netzen zu blockieren. Die FDA hält die Netze jedoch für nicht ausreichend, da nicht sichergestellt ist, dass kleinere Tiere wie Insekten nicht eindringen können. Neben baulichen Maßnahmen fordert die FDA regelmäßige Inspektionen und vorbeugende Maßnahmen, um bauliche Mängel frühzeitig zu erkennen und zu beheben.

Auch die Wartung der RLT-Anlagen wurde nicht ordnungsgemäß durchgeführt. Aufgrund dessen kam es laut FDA zu Ausfällen von Filtern, Leckagen und dadurch zu einem erhöhten Kontaminationsrisiko. Der indische Hersteller gab daraufhin an, dass Schäden an den HEPA-Filtern vom Hersteller der Ausrüstung bestätigt wurden und dass diese möglicherweise zu einem erhöhten Druckabfall führten. Der Indische Hersteller hatte darauf vorgeschlagen, die Druckunterschiede zu überwachen, um festzustellen, wann eine Reinigung oder ein Austausch der Filter erforderlich ist. Diese Antwort ist für die FDA unzureichend, da die Ursachen für diese Mängel nicht beseitigt wurden. Laut FDA hat die Qualitätsabteilung (Quality Unit) keine klar definierte Verantwortung für die Überprüfung kritischer Lüftungs-Komponenten wie den HEPA-Filtern. Es fehlen effektive Kontrollen über den Filteraustausch, was dazu führte, dass beschädigte Filter unbemerkt blieben. Außerdem wurden undichte Stellen im Lüftungssystem nicht erkannt, wodurch potenzielle Verunreinigungen in die Produktionsräume gelangten.

Mängel in der Datenintegrität

Während der Inspektion fand die FDA eine große Menge zerrissener GMP-Dokumente in mindestens 15 Plastiksäcken, darunter Ausdrucke von Analysenwaagen und Herstell- und Prüfdaten aus der Arzneimittelproduktion. Der Hersteller argumentierte, dass diese Dokumente bzw. deren Vernichtung keine Auswirkungen auf die Produktqualität hatten, und nannte mehrere Ursachen für das Problem. So seien SOPs unzureichend vor allem hinsichtlich der Vorgaben zur Datenintegrität und es kam zu Missverständnissen bei den Mitarbeitenden über bestehende Verfahrensweisen. Die FDA fordert nun eine vollständige Überprüfung der Datenintegritätspraktiken und verweist auf ihre Guideline "Data Integrity and Compliance With Drug CGMP for guidance on establishing and following CGMP compliant data integrity practices".

Den ausführlichen Warning Letter finden Sie auf der Seite der FDA.