Kritische Qualitätsattribute für topische Darreichungsformen

Ein kürzlich veröffentlichter USP Stimuli-Artikel beschreibt die Fortschritte bei Qualitäts- und Leistungstests für topische Arzneimittel. Die Kommentierungsfrist läuft bis zum 30. November 2023. Der im Pharmacopeial Forum (PF) 49(5) veröffentlichte Beitrag befasst sich insbesondere mit den folgenden Punkten:

• In-vitro-Haftungstests für transdermale und topische Darreichungsformen (zusammenfassend als TDS bezeichnet)
• In-vitro-Qualitäts- und Leistungstests für Mikroarray-Systeme
• Physikalisch-chemische und strukturelle Charakterisierungstests für topische Arzneimittel

Charakterisierung von topischen Darreichungsformen

Die kritischen Qualitätsmerkmale (critical quality attributes, CQAs) halbfester Darreichungsformen (z. B. Lotionen, Gele, Cremes) berücksichtigen in der Regel die Art, Menge und Verteilung der Stoffe in der Darreichungsform:

• Die Art des Stoffes wird durch seine Zusammensetzung beschrieben, die in der Regel durch eine bestimmte Qualität des Inhaltsstoffes näher spezifiziert wird.
• Die Menge jeder Art von Stoffen wird durch eine galenische Rezeptur beschrieben, die den relativen Anteil der einzelnen Inhaltsstoffe in der Formulierung festlegt.
• Die Anordnung der Stoffe kann durch Parameter des Herstellungsprozesses beeinflusst werden, die in der Regel innerhalb bestimmter Grenzwerte kontrolliert werden.

Die Sicherstellung der Konsistenz dieser Attribute trägt somit zur Gewährleistung einer konstanten Produktwirksamkeit bei. Regulatorische Konzepte sind im Entwurf "Guidance for Physicochemical and Structural Characterization of Topical Drug Products" der FDA beschrieben. Darüber hinaus gibt es etablierte Arzneibuchstandards zur Charakterisierung von Identität, Qualität, Reinheit und Gehalt vieler Inhaltsstoffe, die üblicherweise in topischen Arzneimitteln verwendet werden.

Die Autoren des Artikels betonen, dass "die Charakterisierung topischer Darreichungsformen besonders wichtig ist, da ihre physikalisch-chemischen und strukturellen Merkmale nicht unbedingt aus der Nomenklatur der Darreichungsform ersichtlich sind. So kann eine Lotion in Wirklichkeit eine viskose einphasige Lösung sein, ein Gel bzw. eine Creme kann eine Emulsion sein, eine Salbe kann Vaselin enthalten oder auch nicht, und jede dieser Formen kann vollständig gelöste oder teilweise suspendierte Wirkstoffe enthalten. (Üb. d. Red.)"

Dem Artikel zufolge können die folgenden Parameter für die Charakterisierung von halbfesten Arzneimitteln herangezogen werden:

• Menschliche sensorische Bewertungen, die das Aussehen und die Haptik eines Produkts sowie seinen Geruch beschreiben (Organoleptische Eigenschaften).
• Die mikroskopische Untersuchung des Produkts kann helfen, die Anzahl und Art der Phasenzustände zu charakterisieren und Merkmale wie Emulsionströpfchen und suspendierte Partikel zu beschreiben.
• Die rheologische Charakterisierung eines topischen Arzneimittels zeigt, wie das System auf Belastungen reagiert - dazu wird in der Regel ein Rheometer verwendet. Die Autoren weisen darauf hin, dass sich rheologische Vergleichsdaten für ein Test- und ein Referenzprodukt am besten darstellen lassen, indem man die Daten sowohl für die Scherspannung als auch für die Viskosität in Abhängigkeit von der Scherrate erfasst.
• Lösungsmittel(-Wasser)-aktivität oder Messungen der Trocknungsgeschwindigkeit bei maßgeblichen Temperaturen.
• Der pH-Wert eines Produkts kann einen erheblichen Einfluss auf eine Reihe potenzieller CQAs haben, wie z. B. die Viskosität eines Gels oder den Ionisierungszustand des Arzneimittels. Es kann auch wichtig sein, etwaige Puffersysteme zu charakterisieren (der pH-Wert des Produkts nach der Anwendung auf der Haut kann davon abhängen, wie gut das Produkt gepuffert ist).
• Für Produkte, die zu mehr als 70 % aus lipophilen Bestandteilen bestehen (wie z.B. viele Salben auf Vaselin-Basis), wird empfohlen, das Produkt mit Hilfe der in der USP-Monographie für Vaselin (Petrolatum) vorgesehenen Tests zu charakterisieren (z. B. Prüfungen wie der tatsächliche pH-Wert der vereinten Waschungen während eines Alkalinitätstests oder der Schmelzpunkttest gemäß dem allgemeinen USP-Kapitel <741> Melting Range or Temperature). 
• Dosisabgabe: Unterschiedliche Parameter des Herstellungsprozesses (z. B. Mischgeschwindigkeit und -dauer) können die Menge der eingeschlossenen Luft in einer Produktformulierung verändern, was sich auf die verabreichte Dosis auswirken kann; daher kann es als wichtig erachtet werden, das spezifische Gewicht eines halbfesten Produkts zu charakterisieren.
• Einfluss der Verpackung auf die Eigenschaften des entnommenen Produkts.

Abschließend stellen die Autoren fest, dass die Herausforderung darin besteht, dass für viele der Tests, die zur Erleichterung der Charakterisierung eingesetzt werden können, noch keine Arzneibuchtmethoden existieren. So gibt es beispielsweise verschiedene Methoden, Geräte und Testbedingungen, die zur Charakterisierung von Eigenschaften wie dem pH-Wert oder komplexeren Eigenschaften wie dem rheologischen Verhalten verwendet werden können. Daher wird um Beiträge von Prüfern gebeten, die mit topischen und transdermalen Produkten arbeiten, um zu klären, ob es eine Herausforderung ist, geeignete Testmethoden, Geräte und Bedingungen zu identifizieren und die angemessene Anzahl von Wiederholungsmessungen oder die relevanten Überlegungen zur Datenanalyse und Berichterstattung zu bestimmen.

Weitere Informationen finden Sie im Stimuli-Artikel "Advances in Product Quality and Performance Tests for Topical and Transdermal Products-View of the USP Expert Panel", nachdem Sie sich beim Pharmacopeial Forum angemeldet haben.