Leitlinien-Entwurf der EMA Prozessvalidierung biotechnologischer Prozesse - eine Analyse
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In einer News im GMP-Newsletter letzte Woche hatten wir bereits kurz über den EMA Leitlinien-Entwurf zur Prozessvalidierung von biotechnologischen Produkten berichtet und die nun hier folgende ausführliche Analyse angekündigt.
Wie bereits erwähnt, ist der Entwurf das zweite Validierungsdokument, das die EMA innerhalb kurzer Zeit veröffentlicht. Erst Ende Februar hat die Behörde das finale Dokument einer Revision ihrer "alten" Note for Guidance" veröffentlicht. Der neue Titel dieser "allgemeinen" Prozessvalidierungs-Leitlinie für Zulassungszwecke lautet: Guideline on Process Validation for finished products - information and data to be provided in regulatory submissions. Der Entwurf zur Prozessvalidierung von biotechnologisch gefertigten Wirkstoffen beschreibt die notwendigen Daten, die für die Zulassung oder Änderung einer Zulassung (Variation) zur Validierung von biotechnologisch gefertigten Proteinen einzureichen sind, die als Wirkstoffe zur Fertigung von Arzneimitteln eingesetzt werden. Zur Prozessvalidierung kann ein traditioneller Ansatz, ein "moderner" (enhanced) Ansatz oder eine Mischung aus beiden (in der allgemeinen EMA Leitlinie zur Prozessvalidierung "hybrid approach" genannt) gewählt werden. Unabhängig vom angewendeten Ansatz sollten die Daten Informationen zur Bewertung und Verifizierung des Herstellungsprozesses liefern, so die Forderungen aus der Zusammenfassung.
In der Einführung wird Prozessvalidierung definiert - wie im ICH Q7 Dokument. Es wid jedoch erwähnt, dass Prozessvalidierungsaktivitäten während des Produkt- und Prozesslebenszyklus weitergeführt werden. Ausdrücklich wird an dieser Stelle nochmals auf die Informationen zur Bewertung und Verifizierung des Herstellungsprozesses hingewiesen. Dann werden die Begriffe Prozess-Bewertung ("process evaluation") und -Verifizierung ("process verification") definiert. Wobei bei der Prozess-Bewertung "evidence" gezeigt werden soll, dass der Prozess und seine einzelnen Prozess-Schritte entsprechend entwickelt wurden und kontrolliert sind, damit ein Produkt mit der gewünschten Qualität erhalten wird. Dies kann auch im kleinen Maßstab erfolgen. In den Verifizierungstudien sollte dann der finale Prozess bestätigend ("confirm") zeigen können, dass er fähig ist - anhand einer angemessen Anzahl an konsekutiv gefertigten Chargen - einen Wirkstoff oder ein Zwischenprodukt reproduzierbar zu erzeugen, das den vorgegebenen Akzeptanzkriterien entspricht. Das Dokument verweist dann für die Aktivitäten nach der Zulassung (Aufrechterhalten des "state of control") auf EU GMP-Vorgaben.
Unter Anwendungsbereich wird darauf hingewiesen, dass sich das Dokument auf rekombinante Proteine und Polypeptide, ihre Abkömmlinge und Produkte bezieht, bei denen diese Bestandteile sind (z. B. Konjugate), wie in ICH Q6B definiert. Die im Dokument beschriebenen Prinzipien könnten aber auch auf andere biologische Produkte (z. B. Impfstoffe oder Blutprodukte, sofern zutreffend), anwendbar sein. Um die Anwendbarkeit in solchen Fällen zu klären, sollte die betreffende Behörde kontaktiert werden. Bezüglich der Bewertung von viraler Sicherheit wird auf ICH Q5A referenziert.
Als Rechtsgrundlagen wird Bezug auf die EU-Richtlinie 2001/83/EC (Einführung, Kapitel 4, Teil II Annex I) genommen.
Im Kapitel Prozess-Entwicklung wird ausdrücklich erwähnt, dass Prozess-Entwicklung kein Teil der Validierung ist. Wobei sie natürlich eine essentielle Rolle bei der Festlegung von Kriterien und Bedingungen spielt, die dann im Rahmen der Prozessvalidierung weiter bewertet werden sollten. Insofern sollten im Rahmen der Herstellungs-Prozess-Entwicklung "Inputs" (z. B. Prozessparameter) und "Outputs" (z. B. Qualitäts-Attribute) der jeweiligen Prozessschritte identifiziert werden. Hier können dokumentierte historische Erfahrungen und Risikoanalysen hilfreich sein, so der Text.
Im Kapitel Prozessvalidierung wird nochmals auf die Inhalte einer Prozess-Bewertung und -Verifizierung hingewiesen, aus denen sich eine Prozessvalidierung üblicherweise zusammensetzt. Ergebnisse aus Versuchen mit kleinen Maßstäben können sich aber reduzierend auf die Prozessverifizierung (z. B. geringere Anzahl an Validierungschargen ) und /oder auf die Kontrollstrategie (z. B. alternativer Ansatz zur Endprodukt-Testung) auswirken, wenn Bezüge zur kommerziellen Chargengröße hergestellt werden können. Ausdrücklich wird darauf hingewiesen, dass erwartet wird, dass die in der Prozessvalidierung eingesetzten Kontrollen über die Routinekontrollen - wie sie in der Zulassungsdokumentation beschrieben sind - hinausgehen sollen.
Interessanterweise wird abschließend erwähnt, dass Prozess-Bewertungs- und -Verifizierung-Aktivitäten oftmals in gemeinsamen "Studien" durchgeführt werden. Dann ist eine klare Trennung auch nicht erforderlich, so lange diese Tätigkeiten auch - beweisbar - geeignet präsentiert werden.
In drei Unterkapiteln wird dann auf Prozess-Bewertung, Prozess-Verifizierung und die weiterführende Prozess-Verifizierung eingegangen.
Eine kurze Zusammenfassung dieser drei Unterkapitel als Teil der gesamten Analyse des Entwurfs finden Sie zum Download im GMP-Forum, zu dem Sie als Teilnehmer von Concept Heidelberg-Veranstaltungen kostenlos Zugang haben.
Den Entwurf der "Guideline on process validation for the manufacture of biotechnology-derived active substances and data to be provided in the regulatory submission" kann bis Ende Oktober kommentiert werden.