Mängel bei Sterilhersteller

Die Inspektion der US FDA bei einem Indischen Sterilhersteller im Mai 2022 offenbarte zahlreiche Mängel, die nun zu einem Warning Letter führten. Genannt sind u. a. Mängel beim Media Fill, dem Anlagen- und Reinraumdesign sowie dem Umgebungsmonitoring.

Media Fill

Die FDA bemängelt, dass die Bedingungen des Routine-Prozesses während des Media Fills nicht genau genug simuliert wurden. So wurde im Media Fill eine andere Menge sterilen Wirkstoffs händisch zugegeben als im Routine-Prozess, wodurch sich die Dauer des manuellen Eingriffs unterscheidet. Auch der Abfüllprozess an sich weicht ab. So können im Routine-Prozess Behälter eingesetzt werden, die vorher geöffnet und wieder geschlossen wurden, was im Media Fill nicht berücksichtigt wurde.
Die Mitarbeiter führen langwierige, sehr manuell geprägte aseptische Vorgänge durch, was laut FDA nicht ausreichend in den Media Fills berücksichtigt wird.

Aseptisches Verhalten der Mitarbeiter

Rauchstudien und Media Fill Ergebnisse belegen laut FDA das mangelhafte Verhalten von Mitarbeitern im aseptischen Bereich. Genannt werden unter anderem:

• Ein Bediener berührte die Produktkontaktfläche eines sterilen Stopfens, bevor er ihn wieder auf den Container setzte.
• Die Bewegungen der Bediener in den kritischen Bereichen waren nicht immer langsam und überlegt.
• Ein Bediener störte bei verschiedenen Tätigkeiten die Luftströmung, u. a. indem er mehrfach über den offenen, sterilen Behälter griff, diesen zu seinem Körper hin kippte, um hinein sehen zu können, während er Sterilgut herausnahm.

Mängel beim aseptischen Verhalten waren dem Hersteller schon seit Problemen beim Media Fill im November 2021 bekannt. Der Hersteller hat aber versäumt, eine zeitnahe Risikobewertung durchzuführen, um festzustellen, ob Qualität und Sterilität der vertriebenen Arzneimittel durch diese Mängel beeinträchtigt worden sind. Ein Rückruf betroffener Chargen erfolgte erst fünf Monate später.

Reinraumdesign

Die ISO-5-Reinraumbereiche (aseptic core), die für die aseptische Herstellung und Abfüllung von Arzneimitteln verwendet werden, sind laut FDA unzureichend konzipiert und weisen keine ausreichenden Schutzmaßnahmen auf. So fehlen im ISO-5-Bereich beispielsweise physische Barrieren, um eine mögliche Kontamination von sterilen Komponenten, einschließlich des sterilen Wirkstoffs, während der intensiven, manuellen Vorgänge zu verhindern.

Körper und Hände des Personals befinden sich während der Abfüllung und beim Laden der Spritzen in die Abfüllstation in unmittelbarer Nähe des sterilen Wirkstoffs. Außerdem füllen die Bediener sterile Komponenten mit der Hand durch einen großen Trichter mit breiter Öffnung in einen Behälter. Die Rauchstudien zeigen einen unidirektionalen, rezirkulierenden Luftstrom auf und um den Trichter. Die FDA sieht hier eine große Kontaminationsgefahr für das sterile Arzneimittel. Grundlegende Konstruktionsmängel und manuelle Eingriffe im laufenden Betrieb verhindern eine ausreichende Sterilitätssicherung.

Umgebungsmonitoring

Die FDA bemängelt das Fehlen eines angemessenen Systems zur Überwachung der Umgebungsbedingungen. So fehlt beispielsweise eine Überwachung von Oberflächen und Luft in der Nähe der aseptischen Abfüllung. Laut Unterlagen des Herstellers wird dieser Bereich nicht als "Hochrisiko-Probenahmestelle" für das Umgebungsmonitoring betrachtet. Gerade bei so stark manuell geprägten Abläufen betrachtet die FDA das Umgebungsmonitoring als essentiell wichtig.

Abfüll-Equipment

Auch das zur Abfüllung eingesetzte Equipment bemängelt die FDA. So ist laut FDA das eingesetzte Abfüllequipment nicht für die Abfüllung der viskosen Produkte des Indischen Herstellers geeignet. Dies hat zu erheblichen Verunreinigungen von Fläschchen einer Injektionslösung mit Fremdpartikeln geführt. Der Hersteller hatte selbst festgestellt, dass es durch die Kombination seiner viskosen Produkte mit der Abfüllausrüstung zu Reibung und Abrieb kommt, welche zur Bildung von feinen Metallpartikeln führen, die dann in die Produktfläschchen gelangen können. Laut Hersteller wurden auf diese Weise beschädigte Teile nicht mehr eingesetzt. Gemäß FDA sind diese Teile aber zwei Jahre später im Master Batch Record immer noch als zulässige Ausrüstung aufgeführt und wurden eingesetzt - zwei Jahre nachdem der Hersteller diese Kontaminationsquelle erkannt hatte.

Diese und weitere Mängel finden Sie im Original des FDA Warning Letters an Sun Pharmaceutical Industries.