Mängel bei Wartung, OOS und Datenintegrität führen zu Warning Letter

Ein Pharma-Hersteller in Indien erhielt aufgrund von Mängeln in den Bereichen Wartung/Sauberkeit, OOS und Datenintegrität im Dezember einen Warning Letter der US-FDA. Statt gefunden hatte die Inspektion bereits im Juli 2019. Die Inspektionsmängel waren dem Hersteller per Form 483 mitgeteilt worden. Aufgrund der nach Ansicht der FDA nicht ausreichenden Antwort auf dieses Dokument folgte nun der Warning Letter.

Während der Inspektion waren den US-Inspektoren Rost, Kratzer und Dellen auf Produkt-berührenden Oberflächen aufgefallen bzw. bemängelt worden. Als Antwort gab der indische Hersteller an, die Sauberkeit dieser Oberflächen nicht überprüft zu haben, da es sich um dediziertes Equipment handelt und da die Qualitätseinheit die Sauberkeit der Anlagen prüfe. Der FDA fehlt hier ein Plan, der die Routine-Wartung in der Facility sicherstellt, insbesondere die Wartung der Produktionsausrüstung inklusive Reparaturen und Austausch. Laut FDA müssen die zeitnahe Detektion von Ausrüstungsproblemen, die effektive Ausführung von Reparaturen sowie die Einhaltung von präventiven Wartungsintervallen sichergestellt sein. Darüber hinaus erwartet die FDA einen CAPA Bericht mit einer retrospektiven Bewertung des Reinigungsprozederes, eine Auflistung der Schwachstellen im Management der Equipment-Reinigung sowie ein Programm zur Verbesserung des Reinigungssystems.

Auch beim Umgang mit OOS Ergebnissen waren den FDA Inspektoren gravierende Mängel aufgefallen. Der Hersteller bezieht einen Wirkstoff, der u. a. auf Restlösemittel geprüft wird. Hier waren OOS-Ergebnisse erhalten worden, worauf eine Wiederholung der Prüfung durchgeführt wurde. Die zweite Prüfung entsprach den Anforderungen, das Ergebnis der ersten Prüfung wurde ohne Begründung verworfen und die API-Chargen zum Einsatz freigegeben. Erschwerend kommt hinzu, dass es sich beim geprüften Lösungsmittel um ein Mittel handelt, welches aufgrund seiner Toxizität in der Herstellung von Arzneimitteln vermieden werden soll. Die Antwort des Herstellers, dass alle API-Chargen erneut geprüft wurden und die Restelösemittel innerhalb der Spezifikation lagen, ist der FDA nicht ausreichend. Des Weiteren seien laut Hersteller die zunächst erhaltenen OOS-Werte nicht repräsentativ und hätten keinen Einfluss auf die Produktqualität. Der FDA fehlt ganz klar eine wissenschaftliche Begründung, warum dass OOS-Ergebnis vernachlässigt werden konnte und wie die Qualitätseinheit künftig sicherstellen will, dass OOS-Ergebnisse GMP-konform gehandhabt werden. Darüber hinaus erwartet die FDA nun eine unabhängige, retrospektive Überprüfung aller OOS-Ergebnisse (IPC-, Freigabe- und Stabilitätsprüfungen) bei Chargen, die den US-Markt betreffen. Auch eine Übersicht der relevanten Restlösemittel erwartet die FDA, inklusive einer Risiko-basierten Planung, wie die Restlösungsmittel in den Einsatz- und Endprodukten limitiert werden können.

Wie in fast allen Inspektionen war auch in dieser das Thema Datenintegrität Bestandteil. Betroffen ist das Labor-Equipment, eine HPLC Anlage im Speziellen. Der FDA war aufgefallen, dass die Labormitarbeiter den Agilent Service Account Log-In benutzen, um beispielsweise Chromatografie-Läufe abzubrechen oder zu ändern, ohne das dies im Audit-Trail dem Mitarbeiter zuordenbar ist. Die FDA stellt die Integrität der Daten der Firma insgesamt in Frage, so dass Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität der hergestellten Produkte ebenfalls in Frage zu stellen sind.

Da der indische Hersteller darüber hinaus Wirkstoff von einem Hersteller bezieht, der eine Inspektion durch die FDA verweigert hatte und deswegen auf in den Status "import altert" gesetzt wurde, wurde der indische Hersteller ebenfalls auf "import altert" gesetzt.

Den ganzen Warning Letter an den Hersteller GPT Pharmaceuticals Private Ltd. finden Sie auf der Seite der FDA.