Mangelhafte Reinigung und Transfer eines nicht-validierten Herstellprozesses führen zu Warning Letter

In einer Inspektion eines Indischen Pharma-Herstellers durch die FDA wurden mehrere schwerwiegende Mängel aufgedeckt. So wurde die Reinigung von Multipurpose-Equipment bemängelt, aber auch der Transfer eines nicht validierten Herstellprozesses führte zu weiteren Beanstandungen.

Cross Contamination

Während der Inspektion war aufgefallen, dass nicht-dediziert genutztes Equipment wie eine Tablettenpresse nicht ausreichend gereinigt wurde. Den Inspektoren waren Rückstände in einer als ‚sauber' freigegebenen Tablettenpresse wie auch in einem Luftkanal aufgefallen.
Später hatte sich herausgestellt, dass es sich bei den Rückständen in der Tablettenpresse um Rückstände des zuvor hergestellten Produkts handelt. Die Rückstände im Lüftungskanal bestanden sogar aus zwei verschiedenen Wirkstoffen. Erwähnenswert ist hierbei, dass der Hersteller mit diesem Equipment sowohl hochpotente als auch nicht-potente Arzneimittel herstellt.

Der indische Hersteller hatte darüber hinaus versäumt, die Rückstellmuster von in die USA gelieferten Chargen, die mit diesem Equipment hergestellt worden waren, auf Kreuzkontaminationen zu untersuchen. Der Hersteller soll dies nun nachholen sowie ein Assessment erarbeiten, das auf die Verbesserung der Reinigungseffektivität und auch auf die Verhinderung von Kreuzkontamination eingeht. In einem CAPA-Plan sollen alle Schwachstellen der Reinigungsverfahren unter Berücksichtigung jedes einzelnen Ausrüstungsteils herausgearbeitet werden. Das Reinigungsvalidierungsprogramm soll unter Evaluierung von Worst Case Fällen (hohe Toxizität und schlechte Löslichkeit von Produkten und schwer zu reinigende Ausrüstung) verbessert werden. Der Hersteller soll außerdem darlegen, wie er sein Change Management System verbessert, bevor er neues Equipment implementiert oder neue Produkte in die Facility aufnimmt.

Mangelndes Management von Prozessänderungen

Schlechtes Change Management mag auch ein Grund für den zweiten schwerwiegenden Mangel sein. Der Hersteller hatte einen nicht-validierten Herstellprozess von Kapseln in ein neues Gebäude transferiert. Dabei wurden außerdem Änderungen an Herstellprozess und Equipment vorgenommen, ohne diese vorab ausreichend zu evaluieren. Einige der so hergestellten Chargen zeigten OOS-Ergebnisse im Prüfpunkt Content Uniformity. In einem Antwortschreiben hatte der Hersteller ‚suboptimale Prozess-Performance' als Grund für die OOS-Ergebnisse angegeben. Der Herstellprozess sei nun aber validiert und alle Chargen innerhalb der Spezifikation. Der FDA ist dies nicht ausreichend, da keine Aussagen über für den US-Markt hergestellten Chargen getroffen wurden, die vor dieser Validierung hergestellt worden waren. Das zusätzlich vom Hersteller angestoßene Monitoring für Content Uniformity sagt laut FDA nichts über die anderen erforderlichen Qualitätsparameter aus.

Der indische Hersteller muss nun eine ausführliche Zusammenstellung des Validierungsprogramms einreichen, dass über die inter- und intra-batch Varianz die Kontrolle (state of control) über den gesamten Produkt-Lebenszyklus belegt. Genannt werden hier auch Risikoanalysen, Validierungsberichte und ein Continuous Process Monitoring.

Mangelnde Quality Oversight

Aber auch die Performance der Quality Unit (entspricht der Qualitätssicherung) wird bemängelt. So hat es die Quality Unit laut FDA versäumt, Einfluss auf die Reinigungsvalidierung zu nehmen. Die Prozesse der Reinigungsvalidierung wie z.B. die Festlegung von Prüfverfahren oder die Definition von MACO-Werten (maximum carry over) erfordern keinen Review durch die Qualitätsabteilung. Auch hat es die Quality Unit versäumt, einige APRs (Annual Product Reviews) fertigzustellen. Erschwerend kommt hinzu, dass es sich bei den festgestellten Mängeln um Wiederholungen handelt. So waren ähnliche Mängel an anderen Herstellorten der Firma in Indien festgestellt und per Warning Letter angemahnt worden. Diese wiederholt aufgetretenen GMP-Verstöße zeigen der FDA, dass es dem Unternehmen an Übersicht und Kontrolle über seine Herstellverfahren mangelt. Der jetzt ausgestellte Warning Letter trifft damit alle globalen Herstellungsorte des Unternehmens.

Den Warning Letter an den Indischen Pharmahersteller finden Sie auf der Seite der FDA.