Mangelhafte Ursachenforschung, Lieferantenqualifizierung, Stabilitätsprüfungen - die häufigsten GMP-Verstöße im Spiegel der Warning Letters

Die Analyse der Warning Letters des vergangenen Fiskaljahres bietet auf den ersten Blick keine Überraschung: wie in den vergangenen Jahren hat die FDA bei ihren Inspektionen  eine unzureichende Ursachenforschung bei Abweichungen von vorgegebenen Standards und Spezifikationen festgestellt. Der entsprechende Paragraph 21 CFR 211.192 fordert, dass der Arzneimittelhersteller den Grund für die Abweichung aufklärt, Korrekturmaßnahmen ergreift und darüber eine lückenlose Dokumentation erstellt. Die Tatsache, dass im vergangenen 5-Jahreszeitraum im Mittel jährlich ca. 22 Firmen einen Warning Letter erhielten, in dem dieser GMP-Mangel aufgeführt ist, zeigt, dass das Verständnis der Qualitätssicherungsabteilungen in Bezug auf den Umgang mit Abweichungen, Ursachenforschung und Korrekturmaßnahmen immer noch vielerorts lückenhaft ist.

Sehr aufschlussreich ist eine detailliertere Fallanalyse der Warning Letters, die auch die Darreichungsformen der Arzneimittel berücksichtigt, auf die sich die GMP-Verstöße nach 211.192 beziehen. Vor allem die Hersteller von oralen Darreichungsformen waren die Adressaten von Mängelrügen bezüglich 211.192, gefolgt von Parenteralia-Herstellern, Firmen im Bereich Blut/Blutprodukte und Herstellern topischer Arzneimittel. Die jeweiligen Szenarien sind recht unterschiedlich; Hauptmangel ist jedoch stets die unzureichende Aufklärung und Dokumentation des jeweiligen Vorfalls.

Als unerwarteter Befund in der Aufstellung der häufigsten GMP-Mängel erweist sich die hohe Anzahl von Zitaten zu 21 CFR 211.84 "Testing and approval or rejection of components, drug product containers, and closures". Dieses Zitat erscheint so häufig wie nie zuvor: 16 von 32 Firmen, die im Fiskaljahr 2013 einen Warning Letter wegen Verstößen gegen Part 211 erhielten, hatten die Bestimmungen des Paragraphen 211.84 nicht so umgesetzt, wie die FDA-Investigatoren das erwartet hatten. Interessanterweise sind in diesem Fall die meisten dieser Firmen (12 von 16) Hersteller topischer Produkte (Salben, Cremes etc.).
Die Formulierungen in den Warning Letters hierzu sind durchweg sehr ähnlich ( in manchen Fällen identisch) und beschränken sich meist auf folgenden Standardwortlaut: "Your firm has not established the reliability of the supplier's analyses through appropriate validation of the supplier's test results at appropriate intervals" oder "Your firm failed to withhold from use each lot of components, drug product containers, and closures until the lot had been sampled, tested, or exampled, as appropriate, and released for use by the quality control unit."

Unter den Adressaten von Warning Letters mit Zitaten zum Bereich Qualitätskontrolle - 21 CFR 211.166 "Stability Testing" und 21 CFR 211.160 "General Requirements" - finden sich ebenfalls viele der Firmen, die bereits wegen Nichtbeachtung von 211.84 gerügt wurden. Dies verwundert nicht, da der thematische Zusammenhang aller drei Paragraphen einen Bezug zur Funktion der Qualitätskontrolle hat. Diese beiden Paragraphen 211.166 und 211.160 befinden sich, wie auch 211.192, schon seit vielen Fiskaljahren unter den Top Ten der zitierten GMP-Mängel. Hauptmangel im Zusammenhang mit 211.166 ist das Fehlen eines schriftlich fixierten Stabilitätsprüfprogramms; daher ist in nahezu allen Warning Letters der folgende Satz zu lesen: "Your firm does not have an adequate written testing program designed to assess the stability characteristics of drug products in order to determine appropriate storage conditions and expiration dates."

Die Angaben zu Verstößen gegen 211.160 sind differenzierter. Teilweise werden interessante Szenarien beschrieben, z.B. "ungeeignete visuelle Partikelprüfung" oder "abgeschaltete Audittrail-Funktion im Chromatographiesystem". Auch hier bilden die Topika-Hersteller wieder die Mehrheit der Adressaten, wenn auch nicht so deutlich, wie bei den vorherigen Paragraphen des Part 211. Hauptmangel bei der Umsetzung der Vorgaben von 211.160 ist das Fehlen wissenschaftlich fundierter und geeigneter Spezifikationen, Standards, Prüfpläne und Testmethoden für Produkte, Zwischenprodukte, Komponenten etc.

Die Analyse der Warning Letters des vergangenen Fiskaljahres hat gezeigt, dass die FDA dem Thema "Lieferantenqualifizierung" und im Zusammenhang damit das kritische Hinterfragen der Analysenergebnisse und -zertifikate der Lieferanten verstärkt im Fokus hat. Ob dieser Trend sich weiter fortsetzt, wird eine genauere Untersuchung der Warning Letters des laufenden Fiskaljahres zeigen.

Lesen Sie eine ausführlichere Fallanalyse der Warning Letter des vergangenen Fiskaljahrs in der nächsten Ausgabe des GMP-Journals.