Mangelhafte Validierung analytischer Methoden bleibt ein Dauerthema in den Warning Letters für Wirkstoffhersteller

Im vergangenen Fiskaljahr 2011 (Oktober 2010 bis September 2011) erhielten insgesamt 14 Hersteller pharmazeutischer Wirkstoffe nach einer Inspektion durch die FDA einen Warning Letter: Das sind fast dreimal so viel wie im vorangegangenen Fiskaljahr, in dem 5 Warning Letters ausgestellt wurden.

Unter diesen 14 Warning Letter-Adressaten befinden sich 4 chinesische, 3 indische Wirkstoffhersteller, jeweils einer aus Kanada, Spanien und dem Vereinigten Königreich. Die restlichen 4 sind US-amerikanische Firmen.

Eine nähere Analyse der Warning Letters zeigt, dass fast immer GMP-Mängel im Bereich der Analytik gefunden wurden. Zumeist wurden der Einsatz nicht validierter Analysenmethoden, das Fehlen geeigneter analytischer Verfahren sowie die Anweisungen für Untersuchungen nach OOS-Resultaten beanstandet. Auch der Umgang mit der Dokumentation und mit analytischen Rohdaten wurde häufig moniert.

Die folgende Auflistung zeigt eine Kurz-Analyse der 14 Warning Letters des FY 2011. Die Befunde aus dem Bereich Analytik sind hervorgehoben.

Chinesische Wirkstoffbetriebe:

• Keine PQ und Kalibrierung von Laborgeräten
• Keine geeigneten analytischen Verfahren
• Keine Ursachenforschung nach Reklamationen
• Reprozessierung von Wirkstoffchargen ohne Absicherung durch Stabilitätsdaten
  
• Keine analytische Methodenvalidierung, keine Bestätigung der stabilitätsanzeigenden Aussagekraft
• Keine Qualifizierung und Kalibrierung analytischer Geräte
  
• Keine Prüfung auf Restlösemittel vor Chargenfreigabe trotz Bestätigung auf dem Zertifikat
  
• Keine Verfahrensanweisung zur Verhinderung von Kreuzkontaminationen

Indische Wirkstoffbetriebe:

• Keine Verfahrensanweisungen für Change Control, OOS-Untersuchungen, Management von Abweichungen in Produktion und im Labor, jährliche Produktbewertung
• Keine Prozessvalidierung
  
• unvollständige Untersuchungen nach OOS-Resultaten
• unvollständige Reinigungsvalidierung
• Grundsätzliche Mängel in der Arbeit der Qualitätseinheit
  
• Keine Verfahrensanweisungen für Change Control, OOS-Untersuchungen, Management von Abweichungen in Produktion und im Labor, Reklamationsmanagement, jährliche Produktbewertung
• Keine Rohdaten der Eingangsprüfung
• Nachträgliche Eintragungen in das Chargenprotokoll
• Verunreinigungen durch ungeeignetes Gebäudedesign
• Keine Verfahrensanweisung zur Verhinderung von Kreuzkontaminationen

Wirkstoffbetriebe in Kanada, UK und Spanien:

• Umgang mit Rohdaten nicht GMP-konform
• Keine Stabilitätsstudien zur Absicherung des Haltbarkeitsdatums
• Mangelhaftes Abweichungsmanagement durch die Qualitätseinheit
• Keine Prozessvalidierung
  
• Ungeeignete analytische Methoden
• Keine Stabilitätsprüfungen
• Keine Qualifizierung der Anlage für gereinigtes Wasser
  
• Keine Untersuchungen nach OOS-Resultaten
• Ungeeignete analytische Methoden
• Fehlende analytische Rohdaten

Wirkstoffbetriebe in USA:

• Mangelhafte Dokumentation und Missinterpretation analytischer Daten
• Keine analytische Methodenvalidierung
• Keine Untersuchungen nach OOS-Resultaten
• Keine Qualifizierung analytischer Geräte
• Schlecht geschultes Personal
  
• Keine Untersuchungen nach OOS-Resultaten
• Keine Kalibrierung von Waagen
• Nachträgliche Eintragungen in das Chargenprotokoll
• Keine Reinigungsprotokolle
  
• Keine Untersuchungen nach OOS-Resultaten
• Keine Methodenvalidierung
• Freigabe von Chargen mit nicht mehr gültiger Spezifikation
• Ausgabe eines veralteten Analysenzertifikats
  
• Keine Ursachenforschung nach Reklamationen
• Keine Qualifizierung des Vertragslabors, keine Lieferantenqualifizierung
• Ungeeignete Werkzeuge bzw. Arbeitshilfsmittel, dadurch Kontaminationen

Wie man in der Zusammenstellung erkennt, sind die Mängel aus dem analytischen Laborbereich unabhängig vom Standort der Firma. Die FDA fand diese Missstände sowohl in asiatischen als auch in europäischen und US-amerikanischen Betrieben.
GMP-Verstöße in der Analytik scheinen ein Dauerthema zu sein; bei den 5 Warning Letters des FY 2010 war bereits ein ähnlicher Trend festzustellen.

Seit 10 Jahren sammelt CONCEPT HEIDELBERG die Warning Letters der FDA an Arzneimittelhersteller, an Hersteller von Blutprodukten und blutverarbeitende Betriebe und an Wirkstoffhersteller und wertet sie systematisch aus. Kernstück jeder jährlichen Auswertung sind Auszüge aus dem jeweiligen Originalwortlaut der Warning Letters, die so gekürzt wurden, dass sie einerseits gut lesbar sind und andererseits den Kontext, in dem der GMP-Verstoß gefunden wurde, noch erkennen lassen.

Der komplette WL-Report für das Fiskaljahr 2011 ist nun verfügbar. Er ist Teil einer lückenlosen Auswertung der letzten 10 Jahre, die in Form der CD "FDA Navigator mit Warning Letters Report" für 399 € erworben werden kann. Diese CD enthält auch alle GMP-relevanten Guidelines der FDA.

Autor
Dr. Gerhard Becker
CONCEPT HEIDELBERG