Messunsicherheit in der Pharmaindustrie

Im Januar 2018 wurde ein Stimuli-Artikel zur Messunsicherheit (MU) im Pharmacopeial Forum 44(1) veröffentlicht. Die MU ist ein Bestandteil des lebenszyklusbasierten Ansatzes bei analytischen Verfahren, und Ziel des Stimuli-Artikels ist es, die MU der Pharmaindustrie vorzustellen. Laut den Verfassern richtet sich der Artikel an Personen in der Pharmaindustrie, die zu berichtende Analyseergebnisse erzeugen (z.B. Qualitätskontrolllabor) sowie an diejenigen, die diese Ergebnisse bewerten und für Entscheidungen nutzen - z.B. in den Bereichen Regulatory Affairs, Technik, Produktion und Qualitätssicherung / Produktfreigabe.

Der Stimuli-Artikel

• stellt Begriffe vor, erklärt ihre Bedeutung und vergleicht sie mit bereits bestehenden Begriffen und Konzepten in der Pharmaindustrie,
• sammelt und präsentiert Definitionen und diskutiert Begriffe und Konzepte in einem Anhang,
• beschreibt den Prozess zur Ermittlung der Messunsicherheit und wie die MU angegeben werden soll,
• zeigt ein Beispiel für eine typische pharmazeutische Analyse und
• enthält Referenzen mit vielen Beispielen aus der Praxis.

Der ISO Standard 21748:2017 der Internationalen Organisation für Normung schreibt:

"Das Wissen um die Unsicherheit bei Messergebnissen ist unerlässlich für die Auswertung der Ergebnisse. Ohne quantitative Bestimmung der Unsicherheit ist es unmöglich zu entscheiden, ob die beobachteten Unterschiede zwischen den Ergebnissen die normalen experimentellen Schwankungen übertreffen, ob Prüflinge den Spezifikationen entsprechen oder ob gesetzlich festgelegte Grenzwerte überschritten wurden. Ohne Informationen zur Unsicherheit besteht das Risiko der Fehlinterpretation von Ergebnissen. Auf solcher Grundlage getroffene Fehlentscheidungen können zu unnötigen Kosten in der Branche, fehlerhafter Strafverfolgung oder negativen gesundheitlichen oder gesellschaftlichen Folgen führen."

Die MU und speziell die Ziel-Messunsicherheit (TMU) (target measurement uncertainty) sind wesentliche Bestandteile des lebenszyklusbasierten Ansatzes, der jetzt zunehmend in der Pharmaindustrie bekannt wird. Die TMU ist der Maximalwert der Unsicherheit bei einem zu berichtenden Wert, damit der Analyse-Wert für eine Entscheidung genutzt werden kann. Beim Analytical Target Profile (ATP) hilft die TMU bei der Definition der für den zu berichtenden Wert (z.B. Gehalt an Wirkstoff in einer Tablette) geforderten Qualität, der durch das Analyseverfahren produziert wird. Die Entscheidungsregel enthält die vertretbare Wahrscheinlichkeit, mit der man bei der Entscheidung einen Fehler macht. Die MU wiederum ist erforderlich, um die in der Entscheidungsregel festgelegte Wahrscheinlichkeit zu bestimmen.
Die TMU ist ein wesentliches Leistungskriterium des Analyseverfahrens für dessen gesamte Lebenszeit, von der Entwicklung über die Validierung bis zur kontinuierlichen Leistungsbestätigung. Außerdem ist die Bestimmung der MU Bestandteil der Risikoanalyse gemäß ICH Q9, weil sie die Wahrscheinlichkeit des Eintretens eines Ereignisses (z.B. des wahren Werts der Messgröße) ausdrückt.

Was bedeutet das für analytische Verfahren in der Pharmaindustrie?

Viele der Anforderungen und Daten zur Beurteilung der MU existieren bereits für analytische Verfahren:

• Studien zur Richtigkeit liefern Informationen zum Ausmaß des systematischen Fehlers,
• Wiederholpräzision, Laborpräzision und Studien zur Reproduzierbarkeit liefern Daten zur Präzision (die Komponente des zufälligen Fehlers der Unsicherheit),
• die klare Definition der Messgröße verringert Begriffsungenauigkeiten,
• Schwerpunkt auf die Eliminierung von Fehlerquellen und Reduzierung von Begriffsungenauigkeiten, die durch die Nicht-Kenntnis des tatsächlichen Werts bedingt sind,
• Bayes'sche Wahrscheinlichkeitsbegriffe und Methodik ermöglichen und unterstützen Risikoanalysen und fundierte Entscheidungsfindungen.

Der Artikel betont, dass es wichtig ist, Messergebnisse mit ausreichender Kenntnis und Information mitzuteilen, um die auf ihrer Grundlage getroffenen Entscheidungen zu unterstützen. Die Verfügbarkeit der Messunsicherheit zu einem zu berichtenden Wert macht es möglich, die Wahrscheinlichkeit von anhand dieses Wertes getroffener Fehlentscheidungen zu bestimmen (z.B. fälschliche Freigabe/Zurückweisung eines Produkts). Der Artikel zeigt, dass die Pharmaindustrie bereits über viele der Daten sowie die notwendigen Kenntnisse verfügt, und dass ein Reframing der Daten zur Berücksichtigung aller Unsicherheitskomponenten die Qualität von zu berichtenden Werten verbessern könnte.

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