Monitoring von Klinischen Prüfungen: FDAs Fragen und Antworten zur Datenintegrität

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat zusätzliche Leitlinien für ein effektiveres, risikobasiertes Monitoring veröffentlicht. Das Dokument ergänzt die Guidance aus dem Jahr 2013 mit dem Titel "Oversight of Clinical Investigations - A Risk-Based Approach to Monitoring" (die sogenannte "RBM Guidance") durch zusätzliche Hinweise, die die Umsetzung der risikobasierten Überwachung durch Sponsoren erleichtern sollen.

Insbesondere enthält die Guidance Fragen und Antworten zu folgenden Themen:

• Monitoring-Ansatz,
• Inhalt des Monitoring-Plans/Protokolls,
• Nachverfolgung und Kommunikation der Monitoring-Ergebnisse.

Risikobasiertes Monitoring

Sponsoren von klinischen Studien für Humanarzneimittel, biologische Produkte, Medizinprodukte und Kombinationsprodukte sind verpflichtet, die Verantwortung für die Sponsorenaufsicht (Sponsor-Oversight) zu übernehmen. Dies soll den Schutz der Rechte, des Wohlergehens und der Sicherheit der Probanden und die Qualität der Daten gewährleisten. Die Vorschriften über die Systeme und Prozesse, wie eine solche Aufsicht konkret durchzuführen ist, sind jedoch nicht spezifisch. Eine Reihe von Monitoring-Ansätzen ist mit den Vorschriften vereinbar.

Die traditionelle Vor-Ort-Überwachung jedes klinischen Standortes zur Bewertung der Durchführung der Studie, inklusive einer 100%-Verifizierung der Quelldaten, ist sehr ressourcenintensiv und kann bis zu einem Drittel der Gesamtkosten der klinischen Studie ausmachen, sagt die FDA. Zudem garantiert die traditionelle Vor-Ort-Überwachung, die sich auf die Überprüfung der Quelldaten konzentriert, nicht die Datenqualität. Daher kann eine risikobasierte Überwachung als Bestandteil des übergreifenden Qualitätssystems und des studienspezifischen QbD-(Quality by Design) Programms eines Sponsors dazu beitragen, eine effizientere Aufsicht über die Studie zu ermöglichen, während gleichzeitig der Schutz der Probanden und die Datenintegrität (DI) gewährleistet sind.

Laut der FDA kann das vorgelegte Q&A-Papier Sponsoren dabei helfen, die Monitoring-Pläne auf die Bedürfnisse der klinischen Prüfung zuzuschneiden, während sie sich auf diejenigen Risiken konzentrieren, die das größte Potenzial haben, die Qualität der Studie negativ zu beeinträchtigen. Wie in den RBM-Leitlinien festgelegt ist beispielsweise die Aufrechterhaltung der Verblindung über die Dauer der Studie ein kritischer Prozess, den Sponsoren bei ihrer Risikobewertung berücksichtigen sollten.

Darüber hinaus kann der risikobasierte Ansatz auch durch die Einbindung von computergestützten Systemen zur Überwachung der Datenintegrität während der laufenden Studie unterstützt werden.

Fragen und Antworten zur Datenintegrität (DI)

Sollten Sponsoren nur die Risiken überwachen, die kritisch und wahrscheinlich sind?

Ein risikobasierter Ansatz für die Überwachung sollte die Fokussierung der Sponsor-Aufsichtsaktivitäten auf die Vermeidung / Verringerung kritischer und wahrscheinlicher Risiken, einschließlich der Risiken für den Schutz der Probanden und der Datenintegrität, beinhalten. Sponsoren sollten aber auch das Monitoring von Risiken in Betracht ziehen, die weniger wahrscheinlich sind, die aber einen erheblichen Einfluss auf die Studienqualität haben könnten. Die Sponsoren sollten daher die Art und Intensität der Überwachungsaktivitäten festlegen, die am besten geeignet sind, um den festgestellten Risiken zu begegnen. Darüber hinaus sollten die Monitoring-Pläne/ -Protokolle die Anpassung von Monitoring-Tätigkeiten aufgrund von zwischenzeitlich identifizierten Problemen und Risiken ermöglichen.

Wie sollten Sponsoren kritische Befunde, die durch das Monitoring erkannt wurden, nachverfolgen und kommunizieren?

Nach Angaben der FDA sollten kritische Befunde, die durch das Monitoring identifiziert wurden (z.B. signifikante Nichteinhaltung des Protokolls), in Übereinstimmung mit dem Monitoringplan, rechtzeitig gründlich bewertet und auf geeigneter Ebene (z.B. Sponsor, CI (Clinical Investigator) Site(s)) kommuniziert werden. Es sollten zudem geeignete Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen (Corrective and Preventative Actions, CAPAs) ergriffen werden. Abweichungen vom Studienprotokoll sollten dokumentiert, nachverfolgt und gegebenenfalls an das zuständige Personal weitergeleitet werden. Verwandte systematische Probleme sollten identifiziert und umgehend gelöst werden, um sicherzustellen, dass die Studienqualität, einschließlich DI, aufrechterhalten wird. Einige Beispiele für CAPAs, die möglicherweise benötigt werden, sind die zusätzliche Schulung von CI- und Site-Personal, die Klarstellung von Protokoll-Anforderungen durch Protokoll-Änderungen oder die Überarbeitung von Dokumenten oder Verfahren zur Probanden-Einwilligung (Informed Consent).

Weitere Informationen finden Sie im Entwurf der FDA Guidance for Industry mit dem Titel "A Risk-Based Approach to Monitoring of Clinical Investigations: Questions and Answers".