Nachweisliche Kreuzkontamination bei indischem Hersteller resultiert in Warning Letter

Die FDA hat kürzlich einen Warning Letter an einen großen indischen Pharmahersteller ausgestellt, nachdem in einer Inspektion mangelnde Reinigung aufgefallen war und später eine Kreuzkontamination in hergestellten Tabletten nachgewiesen worden war. Weitere GMP-Verstoße: undichte HEPA Filter und mangelhafte Rauchstudien (smoke studies) im Sterilbereich.

Kreuzkontamination

Bei der Inspektion war der FDA die unzureichende Reinigung von nicht-dedizierter Ausrüstung in der Tablettenherstellung aufgefallen. In den Abluftkanälen waren Rückstände vorgefunden worden, die wie Reste verschiedener Produkte aussahen. Die analytische Überprüfung ergab später, dass es sich tatsächlich um Rückstände verschiedener Produkte handelte. Nach der Inspektion wurden auch Rückstellmuster auf eine potentielle Kontamination mit einem anderen Produkt untersucht. Und tatsächlich wurde in 7 von 268 Chargen eine Verunreinigung mit einem anderen Wirkstoff gefunden.

In seiner Antwort gab der indische Hersteller an, dass in 261 Rückstellmustern keine Kreuzkontamination gefunden worden war und dass man nicht glaubt, dass von den Rückständen im Abluftkanal ein Risiko für die Produktion ausgehe. Der FDA ist diese Antwort verständlicherweise nicht ausreichend. Der Hersteller ging auch nicht darauf ein, dass bei 10% der getesteten Chargen unbekannte Peaks mit Retentionszeiten von Vorprodukten in den Chromatogrammen gefunden wurden. Die FDA erwartet nun eine umfassende Untersuchung und Bewertung der Kreuzkontamination durch den Hersteller sowie umfassende CAPA Maßnahmen, um die Missstände zu beheben. U.a. sollen die Reinigung verbessert werden als auch weitere mögliche Kontaminationsquellen außer den Ablufkanälen und dem betroffenen Herstellequipment betrachtet werden und das Reinigungsvalidierungsprogramm soll überarbeitet werden.

HEPA Filter

Ein weiterer Punkt des Warning Letters sind auffällige HEPA Filter im Sterilbereich des Herstellers. So waren bei 45 der HEPA Filter seitliche Undichtigkeiten aufgetretenen. Häufig waren diese Filter nebeneinander im gleichen Raum verbaut. Der indische Hersteller hatte diese Fehlerhäufung im Integritätstest nicht ausreichend untersucht. Nach Aussage des indischen Herstellers soll Verschleiß von Dichtungen die Ursache für die Undichtigkeiten sein. Die FDA bemerkt hierzu, dass einige Filter viele Jahre zuvor installiert worden waren und die vorgegebenen Standzeiten des Herstellers lange überschritten waren. Die FDA betont, wie wichtig die Integrität von HEPA Filtern für die Sicherstellung von aseptischen Bedingungen ist. Der FDA fehlt außerdem eine retrospektive Betrachtung, welche Produkte/Chargen von den Filterfehlern betroffen sein könnten. Die FDA bezweifelt, dass das CAPA System des Herstellers funktioniert und erwartet eine unabhängige Bewertung dieses Systems. Außerdem soll der Hersteller die vollständigen Umgebungsdaten für alle von Februar bis Dezember 2018 in Reinheitsklasse ISO 5 hergestellten Chargen (die in die US geliefert wurden) zur Verfügung stellen. Ferner soll der Hersteller eine Ursachenanalyse durchführen, warum in so kurzer Zeit so viele Fehler bei benachbarten HEPA Filtern aufgetreten sind.

Smoke Studies

Auch mit den Rauchstudien (smoke studies), die den korrekten unidirektionalen Luftfluss im aseptischen Bereich belegen sollen, war die FDA nicht einverstanden. So konnten die Daten nicht belegen, dass bei Eingriffen der schützende Luftstrom erhalten bleibt, weil entweder zu wenig "Rauch" verwendet worden oder der Kamerawinkel ungünstig gewählt war. Der Hersteller hatte geantwortet, neue Smoke Studies durchzuführen und auch ein Upgrade der Facility vorzunehmen was das Lüftungssystem und die Installation von Partikelzähler angeht. Die FDA erwartet vom Hersteller aber zusätzlich eine umfassende Risikoanalyse, die u.a. berücksichtigen soll: alle Eingriffe durch Mitarbeiter in ISO 5 Zonen, die Ergonomie der Prozessausrüstung, die Luftqualitäten der ISO 5 sowie der benachbarten Zonen, das Layout der Facility sowie Personal- und Materialflüsse.

Weitergehende Informationen finden Sie auch direkt im FDA Warning Letter an Cipla Limited.