Neue Empfehlungen der EMA zur Risikobewertung von metallischen Verunreinigungen in zugelassenen Arzneimitteln

Kürzlich hatte die EMA mit der Eingliederung der ICH Q3D-Leitlinie in die Sammlung der "Scientific Guidelines" die Fristen für ihr Inkrafttreten festgelegt (siehe unsere News "Das CHMP adoptiert die Leitlinie ICH Q3D als "Scientific Guideline" vom 26. Januar 2015). Den Arzneimittelherstellern verbleibt eine relativ kurze Übergangsperiode von 20 Monaten, die Anforderungen von ICH Q3D umzusetzen; ab Dezember 2017 sind die Vorschriften für zugelassene Arzneimittel verpflichtend.

Am 27. März 2015 veröffentlichte die EMA nun ein Dokument mit dem Titel "Elemental impurities in marketed products. Recommendations for implementation". Adressaten dieser Empfehlungen sind Arzneimittelhersteller und die nationalen Zulassungsbehörden; letztere sollen sich bei ihren Aktivitäten an diese Empfehlungen halten, um ein einheitliches Vorgehen zu gewährleisten. Das soll auch die Arbeitsbelastung bei der Bearbeitung von Variations, die dann nach gleichen Kriterien bewertet werden, verringern.

Die Hauptpunkte der "recommendations" sind folgende:

• Jede nationale Behörde sollte den Arzneimittelherstellern (Inhaber einer Herstellungserlaubnis; MAH) in ihrem Land die Anwendung der Vorschriften der Guideline ICH Q3D offiziell bekannt geben.
  
• Innerhalb der Übergangsfrist sollte der Arzneimittelhersteller eine Risikobewertung seiner Produkte hinsichtlich metallischer Verunreinigungen durchführen. Dabei sind alle potentiellen Quellen wie Ausgangsmaterialien (starting materials) für Wirkstoffe, Hilfsstoffe, Reagenzien, Katalysatoren, Prozesswasser, Ausrüstung, Behältnis- und Verschlusssysteme etc. zu berücksichtigen. Diese Risikobewertung sollte die Grundlage bilden für eine Kontrollstrategie, die sicherstellt, dass die in der Leitlinie jeweils angegebenen erlaubten Tagesdosen (PDEs) eingehalten werden.
  
• In allen Fällen ist eine gründliche Risikobewertung durchzuführen, die bei einer Inspektion auf Verlangen vorgezeigt werden kann.
  
• Die Beantragung einer Änderung bei der Zulassungsbehörde ist nicht erforderlich, wenn die Risikoanalyse ergeben hat, dass
  - keine weiteren Kontrollen auf metallische Verunreinigungen bei starting materials, Zwischenprodukten, Wirkstoffen, Hilfsstoffen und Fertigprodukten erforderlich sind und diese auch nicht ersetzt bzw. gegen andere ausgetauscht werden müssen,
  - keine Änderung im Herstellungprozess notwendig ist. In allen anderen Fällen ist gemäß der Variations-Verordnung und den entsprechenden Variations-Guidelines zu verfahren.
• Für die Analysen auf metallische Verunreinigungen sind spezifische Verfahren anzuwenden. Unspezifische Arzneibuchmethoden werden nicht akzeptiert.

Inwiefern diese Empfehlungen zu einer Harmonisierung bei den Behörden der EU-Mitgliedstaaten führt und die Arzneimittelhersteller bei der zeitnahen Umsetzung der Anforderungen der ICH Q3D-Leitlinie unterstützt, bleibt abzuwarten. Die Umsetzung der ICH Q3D ist auch Gegenstand einer Veranstaltung der European Compliance Academy die Concept Heidelberg organisatorisch unterstützt. Ein Tag des Impurties Forum konzentriert sich allein auf Elemental Impurties. Zwei optionale Tage zu Genotoxic Impurities und zu Identification and Determination of Impurties können hinzu gebucht werden.