Neue FDA Q&As zu Endotoxin-Testing

In der jüngsten Vergangenheit sind im Bereich der Endotoxin- und Pyrogentests sowohl auf europäischer als auch auf US-amerikanischer Seite viele Fragen aufgekommen und diskutiert worden - wie vielfach in News zu Themen wie Maskierung (Fragen und Antworten zu Endotoxinmaskierung), alternative Testmethoden (Test auf bakterielle Endotoxine - Eigenes Kapitel im Arzneibuch), Eignung verschiedener Testsysteme (Endotoxine und Pyrogene - Welcher Test ist anzuwenden?) und mehr zu lesen ist (z. B. FDA veröffentlicht Leitfaden für die Ermittlung von Endotoxin-Limits bei der Entwicklung von Krebsmedikamenten und Biologika). Auch auf regulatorischer Seite, d. h. in Arzneibüchern oder anderen Leitfäden, hat es viele neue Entwicklungen gegeben, vor allem in Europa (z. B.: Das Aus für den Kaninchentest - in 5 Jahren nur noch Alternativverfahren). Aber auch in den USA werden diese Themen kontrovers diskutiert. Die FDA hat soeben den Entwurf eines Leitfadens "Questions and Answers on Quality Related Controlled Correspondence" veröffentlicht, der neben anderen Themen auch neue Fragen und Antworten zum Thema Endotoxin enthält. In Abschnitt 4 Mikrobiologie sind die folgenden Fragen und Antworten enthalten:

Frage 1: Wie sollte ein Akzeptanzkriterium für den Test auf bakterielle Endotoxine für das Fertigarzneimittel festgelegt werden?

Antwort:
Das Akzeptanzkriterium für den Test auf bakterielle Endotoxine im Fertigarzneimittel sollte auf der Grundlage der Höchstdosis festgelegt werden, die innerhalb einer Stunde verabreicht werden kann, wie sie in der Packungsbeilage angegeben ist. Besondere Erwägungen können sein:

• Zusätzliche Dosen, die nach der Anfangsdosis verabreicht werden können,
• Erhaltungsdosen, die nach einer anfänglichen Bolusdosis verabreicht werden,
• inkrementelle Dosiserhöhungen, und
• bei Anästhetika oder anderen Arzneimitteln, die wiederholt verabreicht werden, bis ein gewünschtes klinisches Ergebnis erreicht ist, die maximale Anzahl möglicher Dosen mit dem angegebenen Mindestzeitabstand zwischen den Dosen, die in einem Zeitraum von einer Stunde verabreicht werden können.

Das USP General Chapter Bacterial Endotoxins Test empfiehlt für die meisten Arzneimittel eine maximale Endotoxinexposition von NMT 5 EU/kg (interpretiert als innerhalb von 1 Stunde), basierend auf einem durchschnittlichen Patientengewicht von 70 kg. Bei Arzneimitteln, die pädiatrischen Patienten verabreicht werden, sind die WHO-CDC-Wachstumstabellen für das Durchschnittsgewicht des jüngsten Patientenalters für das vorgeschlagene Generikum heranzuziehen.

Bei topisch verabreichten Arzneimitteln auf Basis der Körperoberfläche beträgt die empfohlene maximale Endotoxinexposition 100 EU pro Quadratmeter.

Für intrathekal (oder epidural wegen des Risikos einer versehentlichen intrathekalen Verabreichung) verabreichte Arzneimittel beträgt die empfohlene maximale Exposition 0,2 EU/kg (in 1 Stunde).

Bitte beachten Sie, dass die USP-Monographien möglicherweise historische Testkriterien für bakterielle Endotoxine enthalten, die nicht die Höchstdosis widerspiegeln, die aus der aktuellen Packungsbeilage der RLD interpretiert werden kann. Der vorgeschlagene Endotoxin-Grenzwert für ein vorgeschlagenes generisches Produkt sollte auf der Dosierung in der aktuellen RLD-Packungsbeilage basieren. Liegt der berechnete Grenzwert über dem Grenzwert der USP-Monographie, empfehlen wir den Antragstellern, vor der Einreichung des ANDA eine kontrollierte Korrespondenz zur Bestätigung der Annehmbarkeit mit der Agentur einzureichen.

Frage 2: Ist es akzeptabel, die Grenzwerte für bakterielle Endotoxine in der vorgeschlagenen Spezifikation für ein topisches ophthalmisches Arzneimittel wegzulassen?

Antwort:
Topische ophthalmische Arzneimittel müssen im Allgemeinen nicht auf bakterielle Endotoxine getestet werden. Daher müssen die Spezifikationen für die Freigabe und die Stabilität des Endprodukts für topische ophthalmische Produkte keine Tests auf bakterielle Endotoxine enthalten, es sei denn, die Kennzeichnung weist darauf hin, dass das Produkt nicht pyrogen ist. Wenn die Etikettierung eines topischen ophthalmischen Produkts jedoch Anweisungen für die Verwendung an einem verletzten Auge und/oder die Verwendung während eines chirurgischen Eingriffs enthält, kann eine Spezifikation für bakterielle Endotoxine für das Arzneimittel angemessen sein.

Bitte beachten Sie, dass diese Antwort spezifisch für diese Frage ist und sich nicht auf andere ophthalmische Arzneimittel, Darreichungsformen oder Kombinationsprodukte bezieht, die eine Komponente eines ophthalmischen Arzneimittels enthalten.

Das vollständige Q&A-Dokument, das auch eine ganze Reihe anderer interessanter Themen behandelt, finden Sie unter  "Questions and Answers on Quality Related Controlled Correspondence, Guidance for Industry".

In diesem Zusammenhang beachten Sie bitte die ECA Endotoxin and Pyrogen Testing Conference, die Live Online am 25./26. November als Teil des PharmaLab-Kongresses 2021 stattfindet.

(Anmerkung: Übersetzung der Fragen und Anworten von der Redaktion)