Neue Prozessvalidierungsleitlinie der EMA veröffentlicht

Nach der Veröffentlichung des Entwurfs zum Annex 15 Anfang Februar zog nun die EMA mit einer Revision ihrer Prozessvalidierungsleitlinie nach. Das finale Dokument wurde am 27. Februar 2014 veröffentlicht. In einem Konzeptpapier hatte die EMA die Revision schon lange angekündigt. Als Zielsetzung der Revision nannte sie die Einbindung moderner GMP-Aspekte:

• Einbindung der ICH-Leitlinien Q8, Q9 und Q10,
• Einbindung von Process Analytical Technology (PAT), Quality by Design (QbD) und  Real-Time Release Testing (RTRT).
• Erweiterung bezüglich eines "enhanced approach" und Einbindung einer  "continuous process verification"
• Integration der Annexe zur aktuellen Note for Guidance 
• Harmonisierung mit der aktuellen FDA Guidance on Process Validation 

Die Kommentierungsfrist für den Entwurf zur Revision der Prozessvalidierungs-Leitlinie endete schon im Oktober 2012. In das finale Dokument sind aber nun auch Abstimmungen mit dem Annex 15 eingeflossen. Nachfolgend eine kurze Bewertung des Dokuments in Bezug auf auf den ursprünglichen Entwurf aus dem März 2012 , zur aktuell (noch) gültigen Note for Guidance on Process Validation und bzgl. der FDA Guidance on Process Validation. Auch auf die GMP-relevanten Aspekte im Dokument wird eingegangen. 

Die ursprünglich 7-seitige Note for Guidance on Process Validation hat sich nun vom Umfang mehr als verdoppelt (15 Seiten). Selbst der ursprüngliche Entwurf zur Revision hatte nur 11 Seiten. Auffällig ist die Titeländerung in "Guideline on process validation for finished products- information and data to be provided in regulatory submissions". Hier wird schon klar gestellt, dass das Dokument Zulassungsbelange betrifft. 

Das Dokument gliedert sich, unverändert zum Entwurf, in 8 nummerierte Kapitel, eine Zusammenfassung, Definitionen, Referenzen und einen Annex I (Prozessvalidierungs-Schema) und  - neu im Vergleich zum Entwurf - einen Annex II zum Thema Standard/non-standard processes. Ebenfalls neu ist ein Unterpunkt "Design space verification" im Kapitel Prozessvalidierung.

Große Änderungen zum Entwurfs-Dokument aus dem Jahre 2012 hat es nicht gegeben. Gänzlich neu ist allerdings das Kapitel "Design space verification", ansonsten wurde vieles an den Stand der Technik angepasst. Entfallen ist das Kapitel zur kontinuierlichen Prozessverifizierung. Im Vergleich zum Entwurf sind nun Angaben zu Standard/Nicht-standard-Prozesse, wieder, wie in der bisher gültigen Note for Guidance, als eigenständiger Annex II enthalten.

Und was ändert sich im Vergleich zur aktuell gültigen Note for Guidance on Process Validation?

Im Vergleich zur aktuellen Note for Guidance,  bleibt die Revision auch in der finalen Version nicht ganz einfach zu lesen und in Vielem relativ allgemein. Es ist ein Zulassungsdokument, was nun auch schon im Titel klar adressiert ist und gilt nur für Arzneimittel aber nicht für Altprodukte.  Gänzlich neu ist die Einführung eines Validierungslebenszyklusses und die Einbindung einer continued process verification (CPV), obwohl dieser Ansatz schon aus ICH Q8 bekannt ist. Weiterhin akzeptiert bleibt der "traditionelle Ansatz".  Wie im Annex 15-Entwurf bleibt der Hybrid-Approach auch hier im finalen Dokument "nebulös". Die Zielsetzung, moderne Elementen aus ICH Q8, Q10 (und Q11) ) einzubinden ist dem Dokument deutlich anzumerken. Auffällig wenige konkrete Hinweise gibt es allerdings auf ICH Q9.

Eine noch noch engere Überlappung mit der FDA Guidance wäre wünschenswert gewesen. So richtet sich die FDA Guidance auch an Wirkstoffe und Biologika und der Prozessvalidierungs-Lebenszyklus zieht sich als "roter Faden" durch das gesamte FDA-Dokument. Die FDA Guidance enthält auch GMP-Aspekte. Explizit richtet sich die FDA Guidance auch an Altprodukte, die über die Stufe 3 in den Lebenszyklus eingegliedert werden sollen. Und es gibt noch einen großen Unterschied. Die starke Betonung auf statistische Methoden in der FDA-Guidance enthält das revidierte Dokument nicht.

Schön ist, dass vor der Finalisierung noch ein Abgleich mit dem Annex 15-Entwurf stattfand. Daher rührt wohl auch der lange Zeitraum  zwischen Veröffentlichung des Entwurfs (März 2012) bis zur Veröffentlichung der Finalisierung (Februar 2014).

Und was ist für den GMP-Bereich interessant? Einerseits relativ wenig, andererseits relativ viel. Wie das? Direkt Bezüge zum Annex 15 gibt es bezüglich der "ongoing process verification" und der "concurrent validation". Das ist auf das gesamte Dokument gesehen, relativ wenig. Ferner wird aber gefordert, dass Validierung im Allgmeinen, die "continuous process verification" und "change control" nach GMP auszuführen sind - das sind die wesentlichen Teile des Dokuments und damit ist doch wieder (fast) das gesamte Dokument, auch mit einem GMP-Blickwinkel zu betrachten.    

Gültig wird die neue EMA-Leitlinie zur Prozessvalidierung Ende August 2014.

Lesen Sie nächste Woche eine ausführliche Analyse der neuen Prozessvalidierungs-Leitlinie der EMA.