Neuer FDA Interim Guidance for Human Drug Compounding Outsourcing Facilities

Die Eigenherstellung von Arzneimitteln in Apotheken wird in Deutschland in Rezeptur (nach Verschreibung durch den Arzt oder auf Verlangen des Patienten) oder Defektur (in Mengen bis 100 abgabefertige Packungen am Tag) unterteilt. Es bedarf dazu keiner Herstellungserlaubnis nach AMG. Die Eigenherstellung von Arzneimittel in den USA ist etwas anders geregelt. Die Eigenherstellung von Arzneimittel kann hier an spezielle Hersteller (Coumpounding Pharmacies) unter Umgehung von Zulassungs- und GMP-Regularien outgesourct werden. Auch mengenmäßige Beschränkungen spielen wohl keine Rolle so dass diese Hersteller durchaus Arzneimittelherstellung im industriellen Maßstab betreiben und auch einen erheblichen Marktanteil in der Arzneimittelherstellung erwerben konnten.

Bislang befanden sich diese Hersteller in den USA in einem Niemandsland. Arzneimittelhersteller werden auf Bundesebene von der FDA überwacht, Apotheken - dazu gerechnet werden auch die Compunding Pharmacies - auf der Ebene der 50 Bundesstaaten mit entsprechend heterogener Überwachungspraxis. Bestrebungen der FDA hier regulierend einzugreifen wurden 2002 vom Supreme Court verneint. 

Bisher unrühmlicher Höhepunkt dieser Entwicklung war der Fall des New England Compounding Center (NECC) im Jahr 2012. Eine Steroidlösung zur Injektion in das Rückenmark war mit Pilzsporen kontaminiert und wurde an ca. 14.000 Patienten verabreicht. In Folge einer Meningitis verstarben ca. 50 Patienten und mehr als 700 mussten wegen einer bestehenden Pilzinfektion behandelt werden.

2013 wurde in den USA die Gesetze dahingehend angepasst - DQSA Pub. L 113-54 - dass die FDA die Überwachung der outgesourcten Compounding facilities übernehmen kann. Die folgenden Inspektionen mit einer Vielzahl von Warning Lettern an die Compounder mit teilweise haarsträubenden Qualitätsmängeln zeigten eindeutig die Konsequenzen einer fehlenden Überwachung über Jahre hinweg.

Die FDA hat aktuell angekündigt diesen Bereich zukünftig in Hinblick auf cGMP zu regulieren. Bis entsprechende Regularien erstellt sind hat die FDA jetzt für die Übergangszeit in einem Guidance for Industry - Current Good Manufacturing Practice - Interim Guidance for Human Drug Compounding Outsourcing Facilities Under Section 503B of the FD&C Act - ihre Erwartungen formuliert. Die Guidance basiert auf den 21 CFR parts 210 und 211 zu cGMP. Die FDA versucht die Unterschiede in der industriellen Arzneimittelherstellung und dem Compounding zu berücksichtigen und die Vorgaben an die spezifischen Aspekte der Compounder zu adaptieren. Die FDA kündigt an, Ihre Inspektionsanstrengungen auf die Punkte zu fokussieren, die das höchste Risiko für die Patientensicherheit darstellen. Nicht verwunderlich deshalb, auch in Hinblick auf die Vorkommnisse der Vergangenheit, dass die Anforderungen insbesondere an die Sicherstellung der Sterilität  gerichtet sind. Folgende Punkte werden dezidiert angesprochen:

•  Facility Design
• Control Systems and Procedures for Maintaining Suitable Facilities
• Environmental and Personnel Monitoring
• Equipment, Containers, and Closures
• Components
• Production and Process Control (General Production and Process Control / Aseptic Drug Processing)
• Release Testing
• Laboratory Controls
• Packaging and Labels
• Quality Assurance Activities / Complaint Handling

Interessant ist, dass die FDA sich in Teilaspekten selbst nicht sicher ist ob Ihre Anforderungen zu den Compoundern passen. In den Kapiteln "Components" und "Laborartory Controls" werden zu den beiden Themen "Reducing the Need for Laboratory Testing of Incoming Components"  und "Minimize Need for Facilities to Have an In-House Laboratory" in der Guidance jeweils ein "Alternative Approach for Comment" vorgestellt.

Insgesamt eine interessante aber auch absolut notwendige Entwicklung bei der Überwachung von Compoundern die aber einige Jahre zu spät kommt.

Autor:
Dr. Andreas Mangel

Quellen:

Guidance for Industry - Current Good Manufacturing Practice - Interim Guidance for Human Drug Compounding Outsourcing Facilities Under Section 503B of the FD&C Act

Guidance - Pharmacy Compounding of Human Drug Products Under Section 503A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act

Warning Letter an Hersteller steriler Arzneimittel