Neuer WHO-Leitfaden zu Änderungen bei Multisource-Arzneimitteln (Generika)

Die Weltgesundheitsorganisation hat kürzlich einen neuen Anhang 10 veröffentlicht: WHO general guidance on variations to multisource pharmaceutical products (Allgemeiner WHO-Leitfaden zu Änderungen bei Multisource-Arzneimitteln).

Das Dokument soll "als Leitfaden für die Festlegung der nationalen Anforderungen für die Steuerung von Änderungen nach der Zulassung" dienen. Es werden vorgeschlagene Kategorien und Meldeverfahren genannt, wobei Anpassungen im Rahmen von Risiko-Nutzen und rechtlichen Überlegungen und in Abhängigkeit von den Anforderungen der einzelnen nationalen Zulassungsbehörden (national medicines regulatory authority, NMRA) möglich sind.

Der Leitfaden kann auf Änderungen in den Qualitätsteilen von Produktdossiers verwendet werden und sollte im Zusammenhang mit den Guidelines on submission of documentation for a multisource (generic) finished product: quality part (Leitfaden für die Einreichung der Dokumentation für ein Multisource (generisches) Produkt: Qualitätsteil) sowie mit anderen entsprechenden WHO-Leitfäden oder anzuwendenden nationalen Vorschriften gelesen werden.

Der Leitfaden betont, dass "es selbst gut ausgestatteten Behörden schwer fällt, alle pharmazeutischen Änderungen zu bewerten, die an allen Produkten durchgeführt werden". Deshalb wurde "eine Verlagerung hin zu einer verstärkten Selbstbewertung von Änderungen durch den Zulassungsinhaber" beobachtet. In diesem Zusammenhang "ist es wichtig, basierend auf einer Risikoabschätzung und dem besten Weg zur Handhabung dieses Risikos diejenigen Änderungen zu definieren, die ohne die vorherige Genehmigung durch die NMRA durchgeführt werden können (selbst bewertbare Änderungen) sowie diejenigen, die einer vorherigen Genehmigung bedürfen."

Die Beschreibungen der meldepflichtigen Kategorien werden in Abschnitt 5 des Anhangs besprochen:

• Mitteilungen (notifications): Sie können für Änderungen am Produkt erfolgen, die kein oder nur ein geringes Potential für negative Auswirkungen auf die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit (QSE) eines pharmazeutischen Produkts (FPP) haben. Die Umsetzung solcher Änderungen kann ohne vorherige Genehmigung durch die NMRA möglich sein (z. B. Anzeige dieser Änderungen in jährlichen Mitteilungen). 
• Geringfügige Änderungen (minor variations): Änderungen mit mäßigen oder negativen Auswirkungen auf die QSE. Solche Änderungen müssen der NMRA mit allen erforderlichen Dokumenten vor der Umsetzung vorgelegt werden. Der Zulassungsinhaber kann die Änderung umsetzen, wenn die NMRA innerhalb einer bestimmten Frist keinen Einwand erhoben hat. 
• Größere Änderungen (major variations): Sie verfügen über ein beträchtliches Potential für negative Auswirkungen auf die QSE. Eine größere Änderung sollte von der NMRA vor ihrer Umsetzung geprüft und genehmigt werden. Zur Steigerung der Effizienz können NMRAs unter bestimmten Umständen auch Gruppierungen von Änderungen akzeptieren (siehe auch FDAs neue Strategie zur Zusammenfassung von CMC-Änderungen). 
• Redaktionelle Änderungen: Sie müssen typischerweise nicht eingereicht werden und können als Mitteilung zusammen mit einer nachfolgenden Änderung vorgelegt werden, die diesen Teil des Dossiers betrifft.

Bestimmte Änderungen können so grundlegend sein, dass sie das Einreichen eines neuen Dossiers erforderlich machen. Beispiele für solche Änderungen sind:

• Wechsel von einem Wirkstoff zu einem anderen; 
• Hinzufügen eines zusätzlichen Wirkstoffs zu einem Kombinationspräparat; 
• Entfernen eines Wirkstoffs aus einem Kombinationspräparat; 
• Änderungen an der Dosis und/oder Stärke eines Wirkstoffs oder mehrerer Wirkstoffe; 
• Wechsel von einem schnell freisetzenden Arzneimittel zu einer Darreichungsform mit verlängerter oder verzögerter Freisetzung oder umgekehrt; 
• Wechsel von einer Flüssigkeit zu einem Pulver für die Rekonstitution oder umgekehrt; 
• Änderungen des Verabreichungswegs.

Jede Änderung an der Fachinformation, der für den Patienten bestimmten Packungsbeilagen (PIL) und/oder Etiketten sollte den NMRAs mitgeteilt werden. Die Vorlage der überarbeiteten Produktinformation und/oder der überarbeiteten Etiketten erfolgt gemäß länderspezifischer Anforderungen.

Die vorgeschlagenen Empfehlungen zu den regulatorischen Verfahren für die Meldung von Änderungen an die NMRA werden in Abschnitt 8 des Anhangs diskutiert:

• Allgemeines: Es ist von grundlegender Bedeutung, dass die verschiedenen Abteilungen der NMRA effizient zusammenarbeiten und Informationen austauschen. Sie sollten beispielsweise diskutieren, ob eine Änderung eine GMP-Inspektion erforderlich macht oder ob sie während der nächsten Routineinspektion überprüft werden kann. 
• Presubmission meetings: Es sollten Verfahren eingerichtet werden, die Zulassungsinhabern die Möglichkeit geben, vor der Einreichung der Änderungen Rat einzuholen. 
• Vorgeschlagene Dokumentation geringfügiger Änderungen: Grundlegende Informationen wie
  - Anschreiben,
  - Antragsformular,
  - eine Liste der Unterabschnitte des aktuellen Dossiers, die von der/den Änderung(en) betroffen sind,
  - eine Liste und Beschreibung jeder Änderung, der Gründe für die Änderung(en) und das Datum, an dem jede Änderung umgesetzt wurde,
  - Zusammenfassung der relevanten Daten aus durchgeführten Tests und Studien,
  - Kopien der aktualisierten Unterabschnitte des Originaldossiers,
  sollten als Teil der sofortigen oder jährlichen Meldung beigefügt werden, wenn eine vorherige Genehmigung nicht erforderlich ist.
  
• Vorgeschlagene Dokumentation für Änderungen, die einer vorherigen Genehmigung bedürfen: Zusätzlich zu den unter "geringfügigen Änderungen" genannten Dokumenten:
  - Ersatz der entsprechenden Unterabschnitte des Dossiers in Übereinstimmung mit dem für die jeweilige Behörde zulässigen Dossierformat. Die vorgeschlagenen Änderungen sind deutlich zu kennzeichnen;
  - gegebenenfalls Kopien der Fachinformation, PIL und Etiketten;
  - Zulassungsstatus und Zeitpunkt der vorgeschlagenen Änderung(en) in anderen Ländern und/oder Behörden, die die Änderung(en) bereits genehmigt haben (insbesondere Herkunftsland und Referenzbehörden).
• Überprüfungsverfahren: NMRAs sollten eine risikobasierte Überprüfungsstrategie für die Bewertung anwenden und dabei den Großteil der Arbeit auf die Änderungen konzentrieren, von denen nach ihrer Einschätzung das größte Risiko ausgeht. Die NMRA kann überlegen, ob sie sich auf Entscheidungen und/oder Bewertungsberichte verlässt, die von anderen nationalen Behörden getroffen/erstellt wurden oder ob sie ihren eigenen vollständigen Bewertungsbericht anfertigt oder eine Mischung aus beiden Ansätzen wählt.

Weitere Informationen finden Sie im Annex 10 - WHO general guidance on variations to multisource pharmaceutical products.