Neues Aide memoire zur GMP-Inspektion veröffentlicht: Reinigungsvalidierung

Lange Jahre war das Aide memoire "Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle" der Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten das Standard-Dokument zu dieser Thematik für GMP-Inspektoren. Es beschrieb sehr umfänglich, welche Inspektionsanforderungen an die Qualifizierung und Validierung, auch von Reinigungsverfahren und analytischen Methoden gestellt wurden. Mit Revision des Annex 15 wurde auch eine Revision des Aide memoires notwendig. Infolgedessen wurde das ursprüngliche Aide memoire zurückgezogen und die Themen sukzessive in einzelne Aide memoires z. B. zur Prozessvalidierug  oder auch zu Grundlagen der Validierung und Qualifizierung.

Nun ist - neu - noch ein Aide memoire zur Inspektion der Reinigungsvalidierung und - verifizierung zu Beginn des August 2023  veröffentlicht worden. Nachfolgend ein erster Überblick.

Das Dokument ist sehr umfangreich und umfasst 50 DIN A4-Seiten. Zur Erinnerung: Nur wenig mehr Seiten umfasste auch das  ursprüngliche Aide memoire, das aber, neben der Reinigungsvalidierung, auch noch Informationen zur Inspektion von  Qualifizierung, Prozessvalidierung, der Validierung analytischer Methoden und ein umfangreiches Statistik-Glossar enthielt. Das deutet schon darauf hin, dass das neue Aide memoire sehr umfangreich ist.

Und das ist es auch!

Alleine das Inhaltsverzeichnis umfasst 13 Kapitel:

Inhalt
1 Zweck
2 Regulatorische Rahmenbedingungen und ergänzende Referenzen
3 Gegenstand und Geltungsbereich des Dokumentes
4 Ziele der Inspektion
5 Allgemeine Aspekte der Reinigungsvalidierung und -verifizierung
5.1 Grundsätzliche Herangehensweise
5.2 Verantwortliches Personal
5.3 Qualitätsmanagementsystem/Qualitätspolitik
5.3.1 Verfahrensanweisungen
5.3.2 Reinigungsvalidierungsmasterplan.
5.4 Wissensmanagement
5.5 Einsatz produktbezogener Ausrüstung, Gruppenbildung, ‚bracketing‘ und ‚worst case‘-Ansätze
5.6 Risikobeurteilungen
5.7 Voraussetzungen für die praktische Durchführung von Validierungen/ Verifizierungen
5.7.1 Personal
5.7.2 Reinigungsverfahren
5.7.3 Ausrüstung
5.7.4 Bewertung potenzieller Rückstände
5.7.4.1 Gesundheitsschädliches Potenzial
5.7.4.2 Reinigbarkeit der Rückstände
5.7.5 Analytische Methoden zur Rückstandsbestimmung
5.8 Freigabe von Reinigungsverfahren, Geräten, Produkten
6 Durchführung der Reinigungsvalidierung
6.1 Visuelle Inspektion
6.2 Auswahl der zu reinigenden Geräte und Reinigungsverfahren
6.3 Ermittlung der kritischen Stellen im Gerät
6.4 Auswahl der betrachteten Vorprodukte/Rückstände
6.5 Auswahl der Folgeprodukte
6.6 Auswahl des Probenahmeverfahrens
6.6.1 Allgemeines
6.6.2 ‚Swabbing‘ (Wischtest)
6.6.3 ‚Rinsing‘ (Spültest)
6.6.4 Alternative Verfahren
6.6.5 Probenahmeverfahren für mikrobielle Rückstände
6.6.6 Prüfung der Wiederfindung
6.7 Festlegung der Akzeptanzkriterien für maximal zulässige Rückstandsmengen
6.7.1 Akzeptanzlimits für chemische Rückstände von Wirkstoffen, deren Abbauprodukten und Reinigungsmitteln
6.7.2 Akzeptanzlimits für mikrobielle Rückstände
6.7.3 Akzeptanzlimits für bakterielle Endotoxin-Rückstände
6.8 Lagerdauer der gereinigten Ausrüstung (clean hold time)
6.9 Anzahl der Validierungsläufe
6.10 Validierungsplan
6.11 Durchführung der Validierung
6.12 Validierungsbericht
7 Reinigungsverifizierung
8 Fortlaufendes Monitoring der Wirksamkeit von Reinigungsverfahren
9 Änderungskontrolle
10 Revalidierung
11 Spezielle Aspekte von Reinigungsvalidierung und -verifizierung
11.1 Indirekt produktberührende Oberflächen
11.2 Kontinuierliche Herstellung und Kampagnen-Fertigung
11.3 Reinigungsvalidierung in der Wirkstoffherstellung
11.4 Reinigungsvalidierung für topische Produkte
11.5 Reinigungsvalidierung bei dedizierter Ausrüstung
11.6 Reinigungsvalidierung in der Verpackung
12 Begriffsdefinitionen und Abkürzungen
13 Änderungsgrund

Auch die vielen Unterpunkte im Inhaltsverzeichnis zeigen, dass das Aide memoire sehr detailliert Anforderungen an die Reinigungsvalidierung beschreibt. Exemplarisch zeigt das z. B. Punkt 5.2 zum verantwortlichen Personal. Das die Verantwortung der Reinigungsvalidierung bei der Leitung der Herstellung liegt ist schon im EU-GMP-Leitfaden adressiert. Hier wird aber noch die Qualitätssicherungseinheit angesprochen, die im Sinne ihrer Gesamtverantwortung für GMP-Konformität eingebunden werden soll. Auch die sachkundige Person ist genannt und muss über aktuelle Informationen zur Validität der Reinigungsverfahren verfügen. Je nach Umfang und Komplexität der betrieblichen Tätigkeiten wird das Thema Reinigungsvalidierung und -verifizierung sogar einer speziellen Organisation bedürfen, so das Aide memoire.  

Noch ein weiteres Beispiel: Obwohl ausdrücklich erwähnt wird, dass ein Reinigungsvalidierungsmasterplan (RVMP) nicht explizit im Annex 15 zum EU-GMP-Leitfaden gefordert wird, wird er doch als "in den meisten Fällen eine praktische Notwendigkeit" benannt. Fasst das die Industrie dann als "ein Muss" auf?

Ein erstes Fazit: Das Aide memoire zur Inspektion der  Reinigungsvalidierung und -verifizierung ist sehr umfangreich und detailliert. Neue Begriffe und manche Detailforderung könnten allerdings zu Irritationen in der pharmazeutischen Industrie führen.

Wir werden in weiteren News das Aide memoire detailliert analysieren. Sie fnden das neue Aide memoire auf der ZLG-Webseite.

In der online Reinigungsvalidierungsveranstaltung am 21./22. September 2023 werden wir auch explizit auf dieses Aide memoire eingehen.