Nicht immer helfen Risikoanalysen weiter - Beispiel Kreuzkontamination

Mit Gültigwerden von ICH Q9 Qualitätsrisikomanagement sind Risikoanalysen zum "Zauberwort" im GMP-Umfeld geworden. Aber nicht immer helfen Risikoanalysen weiter. Ein Beispiel dafür findet man in einem FDA Warning Letter zum Thema Kreuzkontamination.

Trotz mehrfacher Risikoanalysen, mit dem Ziel zu zeigen, dass aktuelle Reinigungsverfahren bei "Multi-Purpose"-Anlagen genotoxische Verunreinigung auf ein ausreichendes Maß abreinigen können, akzeptierte die FDA diese nicht.

Sie kritisierte, dass in den Testläufen Rückstände nahe des Limits gefunden wurden und auf diese Funde keine weitergehenden Untersuchungen ("investigations") folgten. Auch der Wechsel von Ausrüstung, ohne dass diese festgelegt waren, wurde kritisiert. Ebenfalls angemerkt wurde, dass Kreuzkontaminationen von indirekten Quellen, z. B. nicht-dedizierte Ausrüstung, die zur Wiedergewinnung von Lösungsmittel genutzt wird, nicht in den Läufen betrachtet wurden. Analytische Ergebnisse wurden ohne wissenschaftliche Begründung außer Acht gelassen. 

Den Vorschlag der Firma, auf dedizierte Ausrüstung zur Wiedergewinnung von Lösungsmitteln zu wechseln, akzeptierte die FDA nicht. Ihr Argument war, dass die Lösungsmitteltanks, in denen wiedergewonnene Lösungsmittel aufbewahrt werden, selbst nicht dediziert sind.

Die FDA verlangte eine retrospektive Betrachtung zur Reinigungseffektivität im Hinblick auf Kreuzkontaminationsrisiken. Basierend auf dieser retrospektiven Betrachtung soll dann ein CAPA-Plan hinsichtlich der Reinigungsprozesse und -tätigkeiten erstellt werden. Das Reinigungsvalidierungsprogramm soll dahin verbessert werden, dass worst case Szenarien betrachtet werden. Betrachtet werden sollen:

• Arzneimittel mit höheren Toxizitäten
• Arzneimittel mit höheren Wirkstoffgehalten
• Arzneimittel mit niedriger Löslichkeit im Reinigungsagenz
• Arzneimittel mit Eigenschaften, die sie schwierig zu reinigen machen
• Swabprobenahmestellen zu Orten, die am schwierigsten zu reinigen sind
• Standzeit vor der Reinigung
• Anpassungen des Change Management Systems bei Einführung neuer Ausrüstung oder Produkte
• Übersicht über die aktualisierten Arbeitsanweisungen (SOPs), die sicherstellen, dass ein angemessenes Programm zur Verifizierung und Validierung von Reinigungsprozessen für Produkte, Prozesse und die Ausrüstung vorhanden ist.

Diese Nennung der o.g. Punkte kommt sehr häufig in FDA-Warning Letter zu Reinigungsvalidierungen vor.

Fazit: Risikoanalyse sind sinnvoll im GMP-Umfeld, aber sie müssen wissenschaftlich basiert sein und dürfen Ergebnisse nicht einfach wegdiskutieren.

Lesen Sie dazu auch den gesamten Warning Letter der FDA an Lupin.