Nitrosamin - Verunreinigungen: EMA verlangt Risikobewertung aller Arzneimittel mit chemisch-synthetischen Wirkstoffen

Am 26. September 2019 veröffentlichte die EMA eine Bekanntmachung mit dem Titel EMA advises companies on steps to take to avoid nitrosamines in human medicines (EMA/511347/2019). Dieses Dokument richtet sich an alle Inhaber von Zulassungen für Arzneimittel in Europa, die chemisch-synthetische Wirkstoffe enthalten. Es enthält die Forderung an die Zulassungsinhaber als ultimative Verantwortungträger für die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit der Arzneimittel, für all diese Präparate eine Risikobewertung hinsichtlich einer potentiellen Verunreinigung mit Nitrosaminen durchzuführen.
Gleichzeitig mit dieser Bekanntmachung erschienen auf der News-Seite der EMA noch folgende weitere Dokumente zu diesem Thema:

• Information on nitrosamines for marketing authorisation holders (EMA/189634/2019) und
• Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders” (EMA/428592/2019).

Nachfolgend sind die Kernaussagen dieser Dokumente kurz zusammengefasst.

EMA advises companies on steps to take to avoid nitrosamines in human medicines

• Zulassungsinhaber von Arzneimitteln mit chemisch-synthetischen Wirkstoffen müssen innerhalb von 6 Monaten das Risiko einer potentiellen Nitrosamin-Verunreinigung abschätzen.
  
• Die Risikobewertung soll priorisiert erfolgen, d.h. die Präparate mit höherer Wahrscheinlichkeit einer Nitrosamin-Verunreinigung sind zuerst zu bewerten.
  
• Bei der Bewertung sind der kürzlich veröffentlichte Review von Sartan-Präparaten und die dort angegebenen Grenzwerte zu berücksichtigen.
  
• Die Zulassungsbehörden sind über die Ergebnisse der Bewertungen zu informieren.
  
• Hochrisiko-Präparate sind analytisch auf Nitrosamin-Verunreinigungen zu prüfen.
  
• Wenn Nitrosamine nachgewiesen werden, ist die Behörde unverzüglich zu informieren.
  
• Entsprechende Änderungsanträge für die Zulassung der Präparate müssen eingereicht werden.
  
• Alle zuvor angeführten Schritte müssen innherhalb von 3 Jahren abgeschlossen sein. Die Vorgehensweise soll dabei priorisiert erfolgen.

In den folgenden Dokumenten werden die Forderungen dieser Bekanntmachung konkretisiert.

Information on nitrosamines for marketing authorisation holders

Hintergrund

• Quellen für Nitrosamin-Verunreinigungen sind hauptsächlich Sartan-Wirkstoffe oder solche Verbindungen, die der Molekülstruktur des Sartans entsprechen (mit Tetrazolring als Strukturmerkmal). Weitere Quellen können auch bestimmte Lösungsmittel, Reagenzien oder andere Ausgangsmaterialien sein. Auch kontaminierte und schlecht gereinigte Ausrüstungsteile können zu Verunreinigungen mit Nitrosaminen führen.

Verantwortlichkeit der Zulassungsinhaber

• Zulassungsinhaber müssen sicherstellen, dass sie, zusammen mit dem Inhaber der Herstellungserlaubnis, Zugang zu Informationen der Wirkstoffhersteller in Bezug auf Nitrosamin-Verunreinigungen - auch aufgrund potentieller Kreuzkontamination - haben. Dies ist über Qualitätsvereinbarungen zu regeln. Diese Informationen sind wichtig zur Erstellung der Risikobewertung. Es ist zu beachten, dass die Wirkstoffhersteller gemäß den GMP-Grundsätzen für Wirkstoffe, ICH Q7 und ICH Q7 Q&A, produzieren.
  
• Die Verantwortung bleibt auch dann bestehen, wenn Informationen aus dem ASMF oder CEP dem Zulassungsinhaber aus Gründen der Vertraulichkeit nicht zugänglich sind.

Mögliche Quellen für Nitrosamin-Verunreinigungen

• Bildung von Nitrosaminen im Verlauf der Synthese u.a. auch in Anwesenheit von Rohstoffen, Ausgangsmaterialien (starting materials) und Zwischenprodukten und/oder bei unvollständiger Abreicherung der Nitrosamine in den nachfolgenden Syntheseschritten.
  
• Verwendung von Natriumnitrit oder anderen Nitriten in Gegenwart von sekundären oder tertiären Aminen im Syntheseverlauf. Sekundäre Amine können sich bilden in Lösungsmitteln auf Amid-Basis, z.B. N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder N,N-Dimethylacetamid. Tertiäre Amine können in weiteren häufig verwendeten Lösungsmitteln zugegen sein.
  
• Kreuzkontamination mit Natriumnitrit trotz intensiver aber ineffizienter Reinigung der Produktionsausrüstung; dadurch wird Natriumnitrit in Reaktionsansätze verschleppt, in denen sekundäre oder tertiäre Amine zugegen sind.
  
• Recycling-Lösungsmittel, vor allem wenn das Recycling nicht inhouse, sondern im Lohnauftrag von Dritten durchgeführt wird.
  
• Rohstoffe, Ausgangsmaterialien, Hilfsstoffe, Reagenzien etc. von nicht entsprechend qualifizierten Lieferanten.

Aufforderung zur Überprüfung der Herstellprozesse

• Schritt 1: Risikobewertung
  
  - Der Zulassungsinhaber muss in Kooperation mit dem Wirkstoffproduzenten und dem Arzneimittelhersteller die Risikobewertung nach den Vorgaben von ICH Q9 und ICH M7 durchführen.
  
  - Diese Risikobewertung muss 6 Monate nach Erscheinen dieser Bekannmachung abgeschlossen sein.
  
  - Die Dokumentation der Risikobewertung braucht nicht eingereicht zu werden, muss aber auf Anfrage verfügbar sein.
  
  - Wird ein Risiko für eine potentielle Verunreinigung festgestellt, ist gemäß "Schritt 2" weiter zu verfahren.
  
• Schritt 2: Konfirmatorische Prüfung
  
  - Risiko-Präparate müssen mit validierten und ausreichend empfindlichen analytischen Methoden auf Nitrosamin-Verunreinigung getestet werden. Arzneimittel mit hohem Risiko sind so schnell wie möglich zu  prüfen (priorisierte Vorgehensweise).
  - Bei Nachweis von Nitrosaminen sind die zuständigen Behörden sofort zu informieren und zwar unabhängig von der festgestellten Menge der Verunreinigung.
  
  - Die konfirmatorische Prüfung sowie die Einreichung evt. notweniger zulassungsrelevanter Änderungen müssen spätestens 3 Jahre nach Veröffentlichung dieser Bekanntmachung abgeschlossen sein.
  
• Schritt 3: Änderungen der Zulassung
  
  - Änderungsanträge wie z.B. Änderungen im Herstellverfahren oder der Produktspezifikation müssen zeitnah eingereicht werden.
  
  - Bei Risiken für die öffentliche Gesundheit sind die Behörden unverzüglich zu informieren und alle Fristen zu verkürzen.

Questions and answers on "Information on nitrosamines for marketing authorisation holders"

• Alle Arzneimittel mit chemisch-synthetischen Wirkstoffen einschließlich Generika und OTC-Produkte sind nach Priorität  hinsichtlich ihres Risikos zu bewerten und gegebenenfalls zu überprüfen.
  
• Bei der priorisierten Risikobewertung sind Faktoren wie die maximale tägliche Dosis, Behandlungsdauer, therapeutische indikation und Anzahl der Patienten zu berücksichtigen. Als Risiko-Bewertungsmethoden kommen FMEA oder FMECA, wie in ICH Q9 beschrieben, in Betracht.
  
• Arzneimittel- und Wirkstoffhersteller müssen dem Zulassungsinhaber die für die Risikobewertung notwendigen Informationen zur Verfügung stellen. Dabei sind die in der Bekanntmachung "Information on nitrosamines for marketing authorisations" aufgeführten potentiellen Quellen für Nitrosamin-Verunreinigungen zu berücksichtigen. Die für die Prüfung verwendete Anzahl an Chargen und Proben muss repräsentativ  und wissenschaftlich begründet sein.
  
• Als analytische Prüfmethoden für NDMA und NDEA in Sartanen können die vom EDQM veröffentlichten Verfahren verwendet werden. Für den Nachweis weiterer Nitrosamine in anderen Präparaten müssen geeignete und ausreichend empfindliche Prüfmethoden entwickelt und vor Routineanwendung validiert werden.
  
• Bei Nachweis von Nitrosaminen sind - unabhängig von der festgestellten Menge der Verunreinigung - die zuständigen Behörden sofort zu informieren, die Risiken für die Patienten abzuschätzen und geeignete Maßnahmen zu ergreifen, um die Nitrosamin-Belastung von Patienten zu verhindern oder zu minimieren.
  
• Grenzwerte für die Langzeit-Exposition von Nitrosaminen in nicht-Sartan-Präparaten sind noch nicht verfügbar. Zwischenzeitlich sind für die Bewertung die Vorgaben der ICH M7-Leitlinie anzuwenden, sowie die Grundlagen zur Toxikologie von NDMA und NDEA, wie sie im den "Assessment reports für Sartane" (Referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC) beschrieben sind, zu berücksichtigen. Grenzwerte für weitere Nitrosamine wie NMBA, DIPNA und EIPNA findet man in dem Dokument der EMA mit dem Titel "Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and EIPNA impurities in sartan blood pressure medicines".
  
• Kategorien für zulassungsrelevante Änderungen in Bezug auf die Kontrollstrategie und die Wirkstoffspezifikation sind vom Typ IB (bei Aktualisierung des CEP evt. auch Typ IA), Änderungen im Herstellprozess vom Typ II.

Die breit angelegten Aktivitäten die die EMA in Kooperation mit dem EDQM und den Behörden der EU-Mitgliedstaaten nun gestartet hat, leisten einen wichtigen Beitrag zur Verringerung von Nitrosamin-Verunreinigungen, nicht nur in Sartan-Präparaten.

Vertreter der EMA und des EDQM thematisieren das Problem der Nitrosamin-Verunreinigungen auch auf der 22. APIC/CEFIC-Konferenz vom 23.-25. Oktober in Prag.