Nitrosamin-Verunreinigungen: FDA lehnt eine Verlängerung der Frist für die Einreichung von Risikobewertungen ab

Die Leitlinie der FDA Guidance for Industry "Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs" vom September 2020 regelt den Umgang mit Nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln für den US-amerikanischen Markt und wurde in der aktualisierten Version im Februar 2021 veröffentlicht. Die ursprünglich angesetzte Einreichungsfrist für die Risikobewertung zugelassener und bereits auf dem Markt befindlicher Arzneimittel, also 6 Monate nach Veröffentlichung der Guidance (1. März 2021) wurde zunächst auf Drängen der Industrie um 4 Wochen verlängert (31. März 2021). In einer Anhörung vom 4. Mai 2021 (Memorandum veröffentlicht am 19. Juli 2021) an der die FDA und Vertreter von Industrieverbänden (Association for Accessible Medicines, MAA; Consumer Healthcare Products Association, CHPA und Pharmaceutical Research and Manufacturers of America,PhRMA) beteiligt waren, stand eine weitere Verlängerung dieser Frist im Zentrum der Diskussion. Die Industrievertreter führten den erhöhten Zeitaufwand für die fristgerechte Erstellung der Risikobewertungen ins Feld und wiesen darauf hin, dass dadurch u. a. notwendige Ressourcen für die Entwicklung von Medikamenten zu Covid 19-Therapien gebunden würden. Die Forderung lautete auf Verlängerung der Einreichungsfrist bis zum 1. September 2021.

Im Einzelnen wurde diese Forderung durch folgende Argumente untermauert:

Unterschiedliche regulatorische Anforderungen

• Die Anforderungen für die Überprüfung von Arzneimitteln auf Nitrosamine und die Einreichung von Risikoanalysen sind auf globaler Ebene nicht harmonisiert. So besteht z.B. für OTC-Produkte in oraler Darreichungsform diese Anforderung für die USA, jedoch nicht für Europa oder Kanada.
• Die Herstellung preiswerter Generika für den US-amerikanischen Markt, die 90% der verschreibungspflichtiger Arzneimittel ausmachen, gerät durch die dafür fehlenden zeitlichen und personellen Ressourcen ins Stocken und kann schlimmstenfalls Lieferengpässe bzw. -ausfälle zur Folge haben.
• Verzögerungen bei der Beschaffung von Informationen von Wirkstoff-, Rohstoff-, Hilfsstoff-Herstellern und Lieferanten von Produktionshilfsmitteln (Lösungsmittel, Katalysatoren etc.) machen eine Einhaltung dieser Frist nahezu unmöglich. Dasselbe gilt für die zeitaufwändige und telweise komplexe Testung einer Vielzahl von Substanzen.

Wissenschaftliche Divergenzen

• Die von der FDA und USP veröffentlichten analytischen Verfahren zur Bestimmung von Nitrosamin-Verunreinigungen sind nicht immer anwendbar, da in vielen Fällen Wechselwirkungen des Analyten mit der Matrix das Ergebnis verfälschen. Daher müssen neue geeignete Methoden entwickelt und validiert werden, was einen zusätzlichen Aufwand erfordert.
• Studien zur Ermittlung und Anwendung von Abreicherungsfaktoren als Teil einer Kontrollstrategie entsprechen dem Stand der Wissenschaft und wären zeitsparend. Dazu existiert jedoch keine Stellungnahme oder Regelung seitens der FDA.
• Für alle Arzneimittel ist der Grenzwert von 96 ng/Tag festgelegt; dies ist für Medikamente zur kurzzeitigen oder intermediären Anwendungsdauer ungewöhnlich streng. Hierfür wäre der "less-than-lifetime"-Ansatz der Leitlinie ICH M7(R1) geeignet. Die Industrievertreter finden es bedenklich, dass die FDA in verschiedenen individuellen Policy-Dokumenten von allgemein anerkannten, wissenschaftlich untermauerten Grundsätzen des Qualitätsrisiko-Managements abweicht.
• Die FDA liefert in ihrer Guidance keine wissenschaftliche Begründung für die dort festgelegten AI-Werte. Es fehlt auch eine Stellungnahme bzw. Erwartung an Studien zur Ermittlung von individuellen, wissenschaftlich untermauerten AI-Werten für verschiedene Nitrosamin-Spezies.
• Es fehlt eine Einbeziehung von produktspezifischen Besonderheiten in Bezug auf die AI-Werte, wie in der Leitlinie ICH S9 "Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals" beschrieben. Die FDA Guidance enthält weder einen Bezug hierzu noch existiert ein entsprechendes Policy-Dokument zu diesem Thema.

Die Argumente der Industrievertreter konnten die FDA nicht überzeugen. Mit folgender Begründung wurde die Fristverlängerung abgelehnt:

• In der Vergangenheit wurden Zugeständnisse an die Hersteller gemacht, die in ihren Produkten Nitrosamine über den AI-Grenzwerten nachgewiesen hatten. Diese Flexibilität seitens der FDA erlaubte eine weitere Vermarktung von Chargen um das Risiko von Lieferausfällen zu verringern. Eine Einzelfall-Bewertung für jedes Arzneimittel mit dem Zweck einer Risiko-Nutzen Abwägung durch die Behörde soll weiterhin in enger Zusammenarbeit mit den Herstellern erfolgen.