Nitrosamine in Elastomeren?

Im Pharmacopeial Forum (PF) 45(6) wurde ein USP Stimuli-Artikel über Elastomere für Inhalationsverpackungen / Abgabesysteme veröffentlicht. Kommentare können bis zum 31. Januar 2020 an die USP geschickt werden.

Derzeit sind sowohl das offiziell gültige USP Kapitel <381> als auch der veröffentlichte Entwurf spezifisch für Elastomere für Verpackungs- / Abgabesysteme zur Injektion. Kapitel <381> umfasst keine Elastomere in Verpackungs- / Abgabesystemen, die für andere Verabreichungswege verwendet werden. Darüber hinaus sind die Funktionstests in <381> für Elastomere, die in Inhalationsverpackungen / Abgabesystemen verwendet werden, nicht relevant. Aus diesem Grund bietet der Stimuli-Artikel einige Hintergrundinformationen und einen Ansatz zur Behebung dieser Mängel, indem er zusätzliche Tests und Akzeptanzkriterien für Elastomere vorschlägt, die in Inhalationsverpackungen / Abgabesystemen verwendet werden.

Gemäß dem Stimuli-Artikel sind N-Nitrosamine Reaktionsprodukte zwischen spezifischen organischen Ausgangsmolekülen, sekundären Aminen (R2NH) und einem "Nitrosierungsmittel". Es wird angenommen, dass bei der Herstellung von Gummi wahrscheinlich sekundäre Amine aus Vulkanisationsbeschleunigern wie Thiuramen und Dithiocarbamaten gebildet werden. Daher schlägt der Stimuli-Artikel vor, Tests und Akzeptanzkriterien für N-Nitrosamine in die Liste der physikalisch-chemischen Tests in <381> aufzunehmen. Die vorgeschlagene Methode zur Aufnahme in die USP basiert auf der ASTM F1313-Methode, die die Bestimmung von sechs volatilen N-Nitrosaminen beschreibt, die ebenfalls im USP Kapitel <1664.1> aufgeführt sind:

• N-Nitrosodibutylamin (NDBA)
• N-Nitrosodiethylamin (NDEA)
• N-Nitrosodimethylamin (NDMA)
• N-Nitrosomorpholin (NMOR)
• N-Nitrosopiperidin (NPIP)
• N-Nitrosopyrrolidin (NPYR)

Vorgeschlagene Akzeptanzkriterien

Gemäß dem Stimuli-Artikel hat die FDA einen Aktionswert von 10 ppb für einzelne Nitrosamine für Gummisauger festgelegt. Darüber hinaus entsprechen Produkte der Europäischen Richtlinie 93/11/EWG, wenn die Gesamtmenge der freigesetzten N-Nitrosamine weniger als 10 ppb beträgt. Eine Präsentation der FDA vor dem Product Quality Research Institute (PQRI) Leachables and Extractables Workshop im Jahr 2005 ergab Folgendes:

• Die Kontrollen für Nitrosamine sind bei Elastomerkomponenten in Dosier-Inhalatoren strenger als bei Babyflaschen-Gummi-Saugern,
• Volatile Nitrosamine werden sowohl einzeln als auch insgesamt betrachtet,
• Die Sicherheitsgrenzwerte hängen von den Eigenschaften des Arzneimittels ab (z.B. Design, Füllung, tägliche Gesamtdosis).

Basierend auf den vorliegenden Aussagen der FDA wird im Stimuli-Artikel ein erster Vorschlag für Akzeptanzkriterien für Elastomere in Inhalationsverpackungen und Abgabesystemen gemacht: 

• NDBA: ≤ 1 ppb
• NDEA: ≤ 1 ppb
• NDMA: ≤ 1 ppb
• NMOR: ≤ 5 ppb
• NPIP: ≤ 1 ppb
• NPYR: ≤ 1 ppb
• Gesamt N-Nitrosamine: ≤ 10 ppb

Feedback zu diesem Vorschlag

Die Leser sind aufgefordert, Kommentare zu den im Stimuli-Artikel vorgeschlagenen Methoden und Akzeptanzkriterien zur Bestimmung von N-Nitrosaminen abzugeben. Die eingegangenen Stellungnahmen werden bei der Vorbereitung eines neuen Abschnitts zu Elastomeren in Inhalationsverpackungs- und -Abgabesystemen berücksichtigt, der in eine künftige Überarbeitung von Kapitel <381> aufgenommen werden soll.

Nach Ihrer Anmeldung zum Pharmacopeial Forum online haben Sie Zugang zum vollständigen Stimuli-Artikel Elastomeric Components for Inhalation Packaging / Delivery Systems.