Partikel führen zu Warning Letter bei Japanischem Sterilhersteller

Das gehäufte Auftreten von Partikeln in sterilen Injektionslösungen und die unzureichende Ursachenuntersuchung führten zu einem US FDA Warning Letter an einen Sterilhersteller in Japan. Zusätzlich waren Datenintegritätsbrüche und -fälschungen im Umgebungsmonitoring aufgetreten

Dem Warning Letter war eine achttägige Inspektion im Februar 2021 sowie ein Review des Antwortschreibens auf die Mängelliste durch den Hersteller vorausgegangen.

Partikel und visuelle Kontrolle

In 2019 und 2020 waren beim japanische Hersteller viele Chargen einer sterilen Injektionslösung mit signifikanter partikulärer Verunreinigung aufgefallen. Die Partikel wurden vom Hersteller als extrinsisch (bzw. Fremdpartikel; foreign particles) beurteilt. [Anm: es handelt sich hierbei um Partikuläre Verunreinigungen, die nicht aus dem Prozess oder dem direkten Prozessumfeld stammen]. Laut FDA wurde beim Fund von Fremdpartikeln keine zeitnahe Ursachenuntersuchung sowie keine Bewertung für die Auswirkungen auf das Produkt angestoßen. Laut FDA wird darüber hinaus nicht ausreichend zwischen intrinsischen und extrinsischen Partikeln unterschieden. Gemäß Hersteller handelt es sich höchstwahrscheinlich um Partikel, die sich durch Wasch- und Sterilisationsprozesse nicht von Vials oder Stopfen entfernen lassen. Der FDA fehlt hier eine adäquate Ursachenuntersuchung über die Quelle der Partikel in vorgelagerten Prozessen sowie geeignete CAPA-Maßnahmen. Zusätzlich wurde in mehreren Fällen ein Eisenkomplex gefunden. Auch hier fehlen die Ursachenuntersuchung sowie eine Bewertung von möglichen Nebenwirkungen durch eine Immunantwort des Patienten. In 12 Chargen wurden partikuläre Verunreinigungen gefunden wie Zellulose- und Glaß-Fasern, schwarze & weiße Partikel sowie Farbpartikel unterschiedlicher Farbe. Die Ausdehnung der Untersuchung auf weitere Chargen, die noch innerhalb der Haltbarkeitsfrist lagen, erbrachte weitere extrinsische Partikelfunde. Auch hier fehlt der FDA die Festlegung von geeigneten CAPA-Maßnahmen. Laut FDA sollen extrinsische Partikel nur vereinzelt gefunden werden und immer einer vollen Untersuchung unterzogen werden.

Die FDA hat dem Hersteller nun einige Maßnahmen auferlegt. So soll eine unabhängige Bewertung des Gesamt-Systems für Abweichungen, Reklamationen, OOS-Ergebnisse und Störungen erstellt werden. Darüber hinaus soll eine Risikobewertung für alle am Markt befindlichen Chargen hinsichtlich extrinsischer Partikel und des o.g. Eisenkomplexes durchgeführt werden. Außerdem eine unabhängige Überprüfung der Defektgrenzen in der visuellen 100%- und der AQL-Kontrolle erfolgen. Abschließend soll ein Update der Untersuchungen zu den extrinsischen Partikelfunden inklusive Ursachenforschung erfolgen.

Datenintegrität im Umgebungsmonitoring

Weitere schwerwiegende Inspektionsmängel wurden dem Bereich "Datenintegrität" zugeordnet. So werden dem japanischen Hersteller Brüche innerhalb der Datenintegritätskette vorgeworfen. Die genannten Fälle betreffen das Umgebungsmonitoring und Manipulationen bei der Durchführung von Abklatsch-Tests und dem Partikel-Monitoring. 

Bei der Oberflächenprüfung hatten Mitarbeiter die Flächen zuerst abgewischt, bevor die Probe mittels Abklatsch genommen wurde. Der Hersteller hatte selbst aufgedeckt, dass Mitarbeiter der mikrobiologischen Kontaktplattenmessung als auch Mitarbeiter der Partikel-Messung an der Manipulation von Daten beteiligt waren. Der Abklatsch von Equipment in den Zonen A und B sowie von Personal in Zone B wurde nicht mit aller Sicherheit durchgeführt. Mitarbeiter hatten darüber hinaus die Messwerte für Partikel in Zone A (bestimmt über ein mobiles Messgerät) nicht berichtet, sondern die Messungen wiederholt. Die FDA-Inspektoren fanden darüber hinaus weitere Schwachpunkte in der Verlässlichkeit von Aufzeichnungen, wie unkontrollierte Arbeitsblätter und Schwächen im Abgleich von Labordaten. Aus Sicht der FDA ist somit die Sterilität der Produkte in Frage gestellt.

Der Hersteller muss nun einen Plan vorlegen, wie er künftig aseptische Bedingungen und korrektes Verhalten im Reinraum sowie die "Quality Oversight" über sicherstellen wird. Darüber hinaus wird eine Risikobewertung verlangt, die Aussagen über das Produkt-Risiko durch die mangelhaften aseptischen Verhältnisse macht. Diese soll mindestens enthalten: alle menschlichen Eingriffe in den Prozess, Aufstellung des Equipments und Ergonomie, Luftqualität in den A-Zonen und deren Umgebung, Facility Layout, Personal- und Materialflüsse. Die FDA empfiehlt das Hinzuziehen eines GMP Consultants.

Lesen Sie dazu auch den Warning Letter der FDA an den japanischen Hersteller Toyobo im Original.