PDA veröffentlicht revidierten Technische Report zur Reinigungsvalidierung

Die Parenteral Drug Association (PDA) gibt in unregelmäßigen Abständen sogenannte "Technical Reports" (TR) zu GMP-Themen heraus. Sie sind eine mögliche Quelle, um den Stand der Technik zu dem jeweiligen Thema zu erfahren.

Schon 1998 hat die PDA den Technical Report Nr. 29 zum Thema "Points to Consider for Cleaning Validation" herausgegeben. Dieser Report wurde nun - aktualisiert - neu herausgegeben. Mit der Revision wuchs der Umfang von ursprünglich 23 Seiten auf nun 95 Seiten.

Der Report ist in 13 Kapitel gegliedert:

1. Einführung
2. Glossar
3. Entwicklung und Design eines Reinigungsprozesses
4. Qualifizierung
5. Rückstände und Limits
6. Probenahme
7. Analytische Methoden
8. Aufrechterhaltung des validierten Zustandes
9. Dokumentation
10. Spezielle Betrachtungen
11. Regulatorische Dokumente und Leitlinien
12. Referenzen
13. Empfohlene weiterführende Literatur

Gründe für die Revision waren die Einbindung eines Lebenszyklus-Konzepts in die Reinigungsvalidierung und ein Update hinsichtlich den Leitlinien ICH Q8, 9 und 10. Das Dokument spricht sowohl Hersteller von Arzneimitteln als auch Wirkstoffhersteller an. Die Hersteller von biotechnologischen Produkten sind ebenfalls adressiert, wobei ausdrücklich auf den eigenständigen TR Nr. 49 zu diesem Thema hingewiesen wird (s. auch GMP-News vom 22. August 2011). Der Report soll keinen detaillierten Plan oder eine "Roadmap" zur Durchführung einer Reinigungsvalidierung darstellen und auch keine Checkliste sein. Aufgrund der Komplexität der einzelnen Prozesse sind viele Wege einer Reinigungsvalidierung, basierend auf einer Risikoanalyse, möglich, wie in der Einführung steht.

Teilweise gibt der Report gute Hinweise für die Praxis. So gibt es z. B. schon im Kapitel zur Reinigungsprozess-Entwicklung/Design (Kapitel 3) Hinweise zum Setzen von Prozesskontrollen oder Punkte, die eine Reinigungs-SOP beinhalten sollte. Entsprechend modernem GMP-Vokabular werden Beispiele für kritische Prozessparameter (Critical Process Parameters, CPP) und kritische Qualitätsattribute (Critical Quality Attributes, CQA) vorgestellt. Genannt sind z. B. Haltezeiten als Beispiele für CCPs und Produkt- sowie Reinigungsmittelreste als CQAs. CCPs und CQAs im Rahmen der Reinigungsvalidierung sind auch schon im TR 49 zur Reinigungsvalidierung in der Biotechnologie beschrieben.

Sehr an die neueren Konzepte zur Prozessvalidierung angelehnt ist das Kapitel 4 (Qualifizierung). Es geht dort hauptsächlich um die Prozessqualifizierung, also die eigentlichen Läufe zur Bestätigung, dass die Reinigung funktioniert. Wobei der Aspekt der Anlagenqualifizierung, sofern mit Einfluss auf die Reinigungsvalidierung (z. B. ein CIP-System), ebenfalls unter dieses Kapitel fällt. Unter Validierung versteht der Report, ganz im Sinne eines Lebenszyklusmodells, die Entwicklung/Design des Reinigungsprozesses, die Prozessqualifizierung selbst und das Aufrechterhalten des validierten Zustands. Parallelen zur FDA Guidance über Prozessvalidierung von 2011 (obwohl diese Reinigungsvalidierung nicht adressiert) sind gewollt! Insofern diskutiert der Report auch konsequenterweise die Zahl "3" bezüglich der Validierungsläufe und empfiehlt die Anzahl aufgrund einer Rationale festzulegen. Ein eigener Unterpunkt (4.4) geht auch auf das Thema Reinigungsverifizierung ein, ein Konzept, das z. B. in der Klinikmusterfertigung eingesetzt wird.

Mit 12 Seiten ist das Kapitel 5 (Rückstände und Limits sehr umfangreich). Vorgestellt werden verschiedene Ansätze in Bezug auf ein akzeptables Rückstands-Limit ("Acceptable Residue Level). Als mögliche Ansätze werden z. B. genannt  ARL basierend auf der Wirkstoffdosis, ARL basierend auf Toxizitätsdaten, aber auch ARL basierend auf der Risk-MaPP-Baseline der ISPE (s. GMP-News vom 22. November 2010) usw. Für jeden Ansatz sind entsprechend Formeln aufgeführt.  Zusätzlich wird ein Beispiel berechnet. Relativ kurz werden auf ca. 1 Seite mikrobiologische Limits, auch hinsichtlich Endotoxinen, diskutiert. Auch das sichtbar sauber-Kriterium ist noch erwähnt und es wird sogar ein mögliches Beispiel mit Hinweis auf die Kapitel 6 (in diesem Fall 6.6.3, Schulung für augenscheinliche Inspektionen) und 7 (Analytische Methoden) für einen quantitativen Einsatz gegeben.

Im Kapitel Probenahme (Kapitel 6) werden tabellarisch sehr übersichtlich Vor- und Nachteile von Probenahmetechniken (Spülen, "swaben") gegenübergestellt. Vor- und Nachteile des Nutzens eines "Final Rinses" gegenüber einem "Post-Final-Rinse" werden ebenfalls erläutert. Interessanterweise wird auch ein Placebo-Sampling, das die FDA sehr kritisch sieht, als Möglichkeit erwähnt. Allerdings eher zur Unterstützung von "swab" oder "rinse"-Probenahmen.  Der Einsatz von Wiederfindungsraten unter 50% sollten laut Report mit einer schriftlichen Rationale begründet werden. Für mikrobiologische Probenahmen (einschließlich Endotoxinen) wird begründet, warum keine Wiederfindungs-Studien notwendig sind. Diese und andere Passagen des Kapitels sind auch schon im TR 49 zur Reinigungsvalidierung in der Biotechnologie beschrieben. 

Das Kapitel 7 (Analytische Methoden) gibt einen Überblick über mögliche Analysen-Methoden (Chromatographie, Spektroskopie, Mikroskopie, TOC...) im Rahmen der Reinigungsvalidierung und gibt Hinweise zur Validierung der analytischen Methoden, wobei hierzu auch auf die ICH-Leitlinie Q2(R1) referenziert wird.

Im Sinne des Life Cycle-Konzepts wird im Kapitel 8 (Aufrechterhaltung des validierten Zustandes) auf Prozess-Alarme, Change Control, Routine- Monitoring und Trending als Bestandteil des Konzepts eingegangen. Ebenfalls Teil des Life Cycle-Konzepts soll dann ein periodisches Review sein. Konsequenterweise wird darauf hingewiesen, dass bei Nutzung des Life Cycle-Konzepts keine regelmäßige Reinigungs-Revaldierung mehr notwendig wird. Signifikate Änderungen des Reinigungsprozesses führen dann direkt zu einer neuen Reinigungsvalidierung (unter Einbeziehung der Daten des bisherigen Reinigungsprozesses, wenn vergleichbar), so der Report.

Überraschend schlank ist mit 5 Seiten Text und einer Seite Fließdiagram das Kapitel Dokumentation (Kapitel 9). Obwohl keine regulatorische Anforderung, empfehlen die Autoren des revidierten Technical Reports 29 einen Reinigungsvalidierungs-Masterplan (oder ein vergleichbares Dokument) zu erstellen. Umfangreiche (1 DIN A4-Seite) Aufzählungspunkte zum möglichen Inhalt eines Reinigungsvalidierungs-Masterplans werden vorgestellt. Ebenfalls angesprochen wird die Harmonisierung von Reinigungsprogrammen über verschiedene Standorte hinweg. Beide Themen werden ebenfalls im TR 49 zur Reinigungsvalidierung in der Biotechnologie diskutiert. Ein Dokumenten-Fließdiagramm verdeutlicht, welche Dokumente in welchem Lebens-Teilzyklus erstellt werden sollen und deren zeitliche Abfolge. Beispiele für Inhalte eines Validierungsplanes, in diesem Kapitel "process performance qualification (PPQ) protocol" genannt, werden ebenfalls vorgestellt. Interessanterweise werden in diesem Zusammenhang noch als Teil der Prozessvalidierung, neben Kommissionisierungs-Dokumenten, IQ- und OQ-Plänen und -Berichte genannt. Das Ersetzen der IQ/OQ-Aktivitäten durch eine Verifizierung, wie von der ISPE favoritisiert (s. GMP News vom 14. Dezember 2009 und vom 2. April 2012 ) ist nicht explizit erwähnt, obwohl der ASTM Guide E 2500 zu diesem Thema unter weiterführende Literatur (Kapitel 13) aufgeführt ist. Ausdrücklich wird nochmals erwähnt, dass die Anzahl der Läufe aufgrund der Kenntnisse bei der Entwicklung des Reinigungsprozesses und von Qualifizierungsstufen festgelegt werden soll und nicht auf Basis statistischer Bewertungen.

Das Kapitel 10 (spezielle Betrachtungen) ist mit 15 Seiten sehr umfangreich und geht auf Punkte wie z. B. Reinigungsmittel, PAT, Haltezeiten, Messsystem-Analyse, Reinigung in der Wirkstofffertigung, Spezifika zu Darreichungsformen, Verpackung, Hilfsstoffen, dedizierte Ausrüstung usw. ein.

Kapitel 11 (Regulatorische Dokumente und Leitlinien) listet die relevanten (behördlichen) Leitlinien, der FDA, der EU, WHO, PIC/S auf. Der Report endet mit Angaben zu Referenzen (Kapitel 12) und empfohlener, weiterführender Literatur (Kapitel 13).

Fazit: Der Technical Report 29 stellt in der nun als Revision vorliegenden Form das derzeit umfassendste und modernste Dokument zur Reinigungsvalidierung dar. Es gibt einige Parallelen zum TR Nr. 49 zur Reinigungsvalidierung in der Biotechnologie. Die Anwendung eines Life Cycle Konzeptes auf die Reinigungsvalidierung ist aber nun im TR 29 noch sehr viel deutlicher ausgeprägt als in dem ca. 1,5  Jahre früher erschienendem TR 49. Dies zeigt sich z. B. in der Vorgabe des TR 29, die Festlegung der Anzahl der Validierungsläufe aufgrund von Erkenntnissen aus der Entwicklung des Reinigungprozesses zu treffen, ohne dass eine konkrete Zahl genannt wird. Im TR 49 findet sich hier noch die Aussage, dass durchaus noch die "magischen" 3 Läufe in Master-Plänen enthalten sein können, bei Fehlen einer Rationalen. Auch der völlige Verzicht auf eine formale Revalidierung im TR 29 geht in diese moderne Richtung. Der Report geht leider nicht näher auf das "Concept Paper on the development of toxicological guidance for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" (s. GMP-News vom 27. Februar 2012) der EMA ein, in dem es auch um Grenzwerte der Reinigung geht. Zudem ist der Report leider kostenpflichtig. 

Zusammengestellt von
Sven Pommeranz
CONCEPT HEIDELBERG