Praktische Umsetzung der Kontrolle metallischer Verunreinigungen: Der neue Leitlinien-Entwurf der EMA

Die "ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities" wurde im Dezember 2014 als Step 4 Dokument veröffentlicht und erschien im August 2015 unter der Nr. EMA/CHMP/ICH/353369/2013 als Scientific Guideline der EMA. Seit Juni 2016 ist sie für alle Arzneimittel gültig, die sich in einem Zulassungsprozess befinden (Neuzulassung).

In der Zwischenzeit wurde deutlich, dass die Umsetzung der Bestimmungen dieser Leitlinie in der Praxis mitunter so komplex ist, dass Zulassungsverfahren zum Teil verzögert werden. Die ICH hat darauf bereits reagiert und auf ihrer Webseite 7 Trainingsmodule veröffentlicht. In einem Konzeptpapier wird ferner ein Frage-Antwort Dokument angekündigt.

Am 12. Juli 2016 erschien nun der Entwurf einer Leitlinie der EMA mit dem Titel "Implementation strategy of ICH Q3D guideline" (EMA/404489/2016). Zweck des Dokuments ist es, eine Hilfestellung für die Umsetzung von ICH Q3D im europäischen Kontext zu geben.

Der Entwurf enthält drei Kapitel, in denen die wichtigsten Punkte im Zusammenhang mit der Umsetzung der Bestimmungen von ICH Q3D behandelt werden. Das Kapitel "1. Different approaches to Risk Management" beschreibt zunächst die beiden grundsätzlichen Herangehensweisen für die Durchführung einer Risikobewertung und die Begründung einer Kontrollstrategie in Bezug auf metallische Verunreinigungen:

Produkt-Ansatz
Hier werden Fertigproduktchargen mit Hilfe von analytischen (validierten!) Verfahren untersucht und daraus eine risikobasierte Kontrollstrategie entwickelt. Wenn mit diesem Ansatz der Verzicht auf eine Routineprüfung gerechtfertigt werden soll, erwartet die Behörde allerdings eine ausführliche und stichhaltige Begründung. Lediglich analytische Daten von einigen wenigen Chargen reichen nicht aus.

Komponenten-Ansatz
Bei dieser Vorgehensweise, dem der Leitlinien-Entwurf eindeutig den Vorzug gibt, wird der jeweilige Beitrag der verschiedenen Bestandteile des Arzneimittels zum potentiellen Gesamt-Verunreinigungsprofil betrachtet und mit dem PDE-Wert aus der Risikobewertung verglichen. Alle potentiellen Verunreinigungsquellen, z.B. aus der Produktionsausrüstung oder aus natürlich abgebauten Stoffen ("mined origin") müssen bei dieser Betrachtung berücksichtigt werden. Das gilt insbesondere für Wirkstoffe, die von extern beschafft werden; hier sind alle verfügbaren Informationen aus Active Substance Master Files (ASMFs) oder Certificates of Suitability (CEPs) mit einzubeziehen. Im Europäischen Arzneibuch monographierte Substanzen sollten, was den Grenzwert für metallische Verunreinigungen betrifft, immer der jeweiligen Monographie entsprechen.

Das Kapitel "2. Particulars for Intentionally Added Element(s)" widmet sich der in vielen organischen Synthesen üblichen Praxis, zur Steigerung der Spezifität der chemischen Reaktion und der Ausbeute Metall-Katalysatoren zuzufügen. Besonders kritisch ist der Fall, wenn die unmittelbar zum Endprodukt führende letzte Stufe in einer Wirkstoff-Synthese unter Metallkatalyse abläuft. Hier erwartet die Behörde einen überzeugenden Nachweis, dass der Katalysator durch geeignete Methoden zuverlässig bis auf Werte unterhalb des Kontroll-Grenzwerts (<30% des PDE-Werts) abgereichert wird. Alle Einzelheiten der Wirkstoffsynthese einschließlich des Schicksals des absichtlich zugefügten Metalls sind im Zulassungsantrag oder dem Antrag auf Erteilung eines CEP genau zu beschreiben und zu dokumentieren. Sollte eine routinemäßige Prüfung eines Wirkstoffs auf metallische Verunreinigungen notwendig sein, kann der Hersteller eine Spezifikation festlegen. Diese Information ist dann für die Gesamt-Risikobewertung des Arzneimittelherstellers wichtig.

Im Kapitel "3. ASMF/CEP: dossier expectations and assessment strategy" wird geklärt, wer die für ein ASMF oder CEP erforderliche Risikobewertung einreicht und wie die Unterlagen vom Assessor der Zulassungsbehörde bearbeitet werden. Grundsätzlich sind zwei Szenarien denkbar:

1. Der Wirkstoffhersteller reicht eine Zusammenfassung der Risikobewertung/des Risikomanagements in Bezug auf metallische Verunreinigungen ein.
Diese Informationen fließen in die Gesamt-Risikobewertung des Arzneimittelherstellers ein. Der Qualitätsassessor/CEP-Assessor bewertet dies im Rahmen des Zulassungsverfahrens. Alle Daten und Dokumente, auf die sich die Risikobewertung gründet, sollten auch bei einer GMP-Inspektion verfügbar sein.

2. Der Wirkstoffhersteller führt keine Risikobewertung/kein Risikomanagement durch.
Die Behörde erwartet grundsätzlich eine detaillierte Beschreibung der Wirkstoffsynthese inklusive aller dabei verwendeten Katalysatoren. Dies wird auch vom Qualitätsassessor/CEP-Assessor begutachtet, ebenso wie die analytischen Routineprüfungen, die der Wirkstoffhersteller zur Kontrolle von metallischen Verunreinigungen durchführt. Allerdings wird der Assessor im Bericht zur Bewertung des ASMF bzw. CEP (assessment report) kein abschließendes Fazit hinsichtlich der Übereinstimmung mit ICH Q3D abgeben. Dies erfolgt dann erst im Rahmen des Arzneimittel-Zulassungsverfahrens.

Der Leitlinien-Entwurf ist bis zum 12. August zur Kommentierung freigegeben.