Probleme im Reinraum bei Lohnhersteller von sterilen Augenpräparaten

Ein US-amerikanischer Lohnhersteller von sterilen rezeptfreien und homöopathischen Augenarzneimitteln erhielt, u. a. aufgrund von Problemen in der aseptischen Herstellung und der räumlichen Bedingungen, einen Warning Letter der FDA.

Räumlichkeiten

Die räumlichen Bedingungen sind laut FDA nicht für eine aseptische Herstellung geeignet. Die aseptische Herstelllinie ist zur Raumumgebung offen und nicht durch eine Barriere geschützt. Zum Schutz dient lediglich ein von der Seite kommender HEPA-gefilterter Luftstrom. Die bauliche Konzeption der Herstelllinie erfordert zudem intensive manuelle Tätigkeiten während der Einrichtung und während der Routineproduktion. Darüber hinaus bemängelt die FDA ungeeignete Konstruktionsmaterialien im Reinraum, die nicht glatt und daher nicht leicht zu reinigen sind. So beschreibt die FDA Spanplatten zwischen den Oberflächen der HEPA-Filter und dem Gehäuse, Rost an den Rahmen der HEPA-Filter, abblätternde Farbe und Rost an der aseptischen Linie und an der Decke über der Linie befestigte Stromkabel. Weitere negative Details sind beschädigte Stühle mit freiliegenden Sitzpolstern, verfärbte und schlecht gewartete starre Türen und Lücken in der Reinraumdecke.
Neben dem mangelhaften Design der Herstelllinie schreibt die FDA von Mängeln beim Layout des Reinraums und der Wartung der Anlagen. Das Lüftungskonzept gewährleistet keine Abtrennung von angrenzenden Räumen mit niedrigerer Luftreinheit.

Die Qualifizierung der Lüftung bzw. des Luftstroms in kritischen Bereichen ist laut FDA ebenfalls unzureichend, um das Kontaminationsrisiko zu minimieren. So hat der Hersteller keine angemessenen dynamischen oder statischen Strömungsstudien durchgeführt, um einen unidirektionalen Luftstrom nachzuweisen. Darüber hinaus zeigt das HEPA-Zertifizierungsprotokoll, dass die Strömungsgeschwindigkeiten an jedem der in der Raumwand installierten HEPA-Filter unzureichend und über die Paneele hinweg ungleichmäßig waren.

Umgebungsmonitoring

Weiterhin bemängelt die FDA das Umgebungsmonitoring der aseptischen Herstellbereiche. So befindet die FDA die Häufigkeit, die Probenahmestellen, die Inkubationsparameter und die Aktionswerte des Monitorings für unzureichend. Es wurde auch kein Monitoring in den an den Herstellbereich angrenzenden Räume etabliert. Als besonders besorgniserregend befindet die FDA die Tatsache, dass von 2021-2023 wiederholt Pilze und Bakterien in den kritischen Bereichen (z. B. ISO-5) gefunden wurden. Die verkürzte Inkubationsdauer sowie die verwendeten Temperaturen für die Proben reichen laut FDA nicht aus, um Pilze konsequent und zuverlässig nachweisen zu können.

Mängel beim Media Fill (Aseptic process simulation (APS))

Die FDA beschreibt auch Mängel beim Media Fill (Aseptic process simulation (APS)). Media Fills wurden gemäß FDA nicht in ausreichender Häufigkeit durchgeführt. So wurden als Steril deklarierte Arzneimittel zuletzt im November 2023 vertrieben, der letzte Media Fill hatte aber bereits im Oktober 2021 stattgefunden. In diesem wurde die reale Abfüllzeit, die 10-13 Stunden betragen kann, aber nicht abgebildet, sondern war deutlich kürzer.

Ungenügende Aseptik, mangelhaften Verhalten im Reinraum

Die Mitarbeiter im aseptischen Bereich waren nicht für die korrekte Nutzung der Schutzkleidung trainiert bzw. qualifiziert. So wurden Mitarbeiter mit nicht-vollständiger Schutzkleidung und freilegender Gesichtshaut beobachtet.

Die FDA bemängelt auch die unzureichende Sterilisation von Geräteoberflächen, die mit dem Sterilgut in Berührung kommen. So wurden sterilisierte Verbindungsschläuche in einem nicht klassifizierten Raum in einem nicht-versiegelten Container gelagert, wobei die Schläuche außerdem verfärbt waren. Die Sterilisation zahlreicher Ausrüstungsgegenstände, wie z.B. steriler Produkttransferschläuche, wurde nicht dokumentiert.

Fehlende Validierung

Auch das Thema Validierung beanstandet die FDA. So hat es der Hersteller laut FDA versäumt, die Herstellungsverfahren für die Produktion des sterilen ophthalmischen Arzneimittels angemessen zu validieren. Es wurde keine Prozessleistungsqualifizierung (PPQ) durchgeführt sowie keine ordnungsgemäße Qualifizierung der Anlagen inkl. der Versorgungseinrichtungen.

Auch das Wassersystem, das das für die Formulierung verwendete Wasser produziert, wurde nicht validiert. Der Hersteller hat damit nicht sichergestellt, dass das in der Produktion verwendete Wasser für die beabsichtigte Verwendung in sterilen ophthalmischen Arzneimitteln geeignet ist.

Sie finden den Warning Letter an der US Hersteller auf der Seite der FDA.