Prozessvalidierungs-Defizite bei der Herstellung von Wirkstoffen

Interpretationen von gesetzlich relevanten Vorgaben im GMP-Umfeld liefern Leitlinien, Guidances usw. (Soft Law) oder auch Inspektionsergebnisse. Im Folgenden Auszüge aus einem Warning Letter der FDA an einen Wirkstoffhersteller bzgl. Mängel zur Prozessvalidierung. Was kritisierte die FDA?

Unter anderem entdeckte die FDA in der Inspektion, dass vom Personal eine Arbeitsbeschreibung, benannt als "Pre-Job-Briefing"-Dokument, eingesetzt wurde, das in diesem Dokument selbst als "kein GMP-Dokument/Prozess" beschrieben ist. Diese Dokumet wurde aber eingesetzt, um eine Abweichung vom validierten Wirkstoffprozess zu ermöglichen.

Im Antwortschreiben auf den Mängelbericht der FDA gab die Firma zu, dass das "Pre-Job-Briefing"-Dokument fälschlicherweise eingesetzt wurde, um eine Änderung des validierten Herstellungsprozesses umzusetzen. Der Hersteller verpflichtet sich aber, alle anderen Herstellungsanweisungen zu identifizieren und zu korrigieren, die sich auf ein Pre-Job-Briefing-Dokument stützen, um von einem validierten Herstellungsprozess abzuweichen.

Der FDA fehlten aber eine Untersuchung der Abweichung vom validierten Prozess. Es fehlt ferner eine risikobasierte, retrospektive Betrachtung der Chargen, innerhalb der Laufzeit, um andere Abweichungen identifizieren zu können. Es fehlte eine Rationale für das Beenden der Prozessänderung wie bisher durchgeführt.  Es fehlt auch eine CAPA-Maßnahme, die die Rolle der Qualitätseinheit bei diesen Abweichungen von den validierten Herstellungsprozessen betrachtet.

Folglich fordert die FDA u.a.:

• Eine Bewertung jedes einzelnen Herstellungsprozesses, um sicherzustellen, dass es ein datengestütztes und wissenschaftlich fundiertes Programm gibt, das alle Quellen der Variabilität identifiziert und kontrolliert. Dies dient der Sicherstellung, dass die Herstellungsprozesse durchgängig den entsprechenden Spezifikationen und Herstellungsstandards entsprechen. Dies umfasst u. a.
  
• die Bewertung der Eignung der Ausrüstung für den vorgesehenen Verwendungszweck
• die Angemessenheit der Nachweisbarkeit der  Monitoring- und Prüfsysteme
• die Qualität der Ausgangsmaterialien 
• die Zuverlässigkeit der einzelnen Herstellschritte und die Kontrollen des Herstellungsprozess
• eine detaillierte Zusammenfassung des Validierungsprogramms und die entsprechenden Verfahren mit dem sichergestellt wird, dass Prozesse im kontrollierten Zustand ("state of control") während des Lebenszyklus verbleiben. 
  
• Programm für die Stufe 2.2 der Prozessvalidierung (Process Performance Qualification, PPQ) und für die Stufe 3 (Continued Process Verification) zur Überwachung von Schwankungen innerhalb und zwischen den Chargen.
• Zeitpläne für den Abschluss weiterer PPQ-Läufe bei angepassten Prozessen für vermarktete Arzneimittel, bei denen ein "state of control" noch nicht angemessen oder voll etabliert ist. 
• PPQ-Pläne und Arbeitsanweisungen für die Qualifizierung der Ausrüstung und Räumlichkeiten
• Ein detailliertes Programm zum Prozessvalidierungslebenszyklus (Entwicklung, Validierung, Aufrechterhalten, Steuerung und Monitoring eines Prozesses) für jeden Herstellungsprozess im Hinblick auf die Einhaltung des "state of control".
• Ein Programm für die Qualifizierung der Ausrüstung und Räumlichkeiten

Fazit: eine Abweichung von einem validierten Prozess ohne geregeltes Verfahren sieht die FDA sehr kritisch. Insofern fordert sie umfangreiches Dokumentationsmaterial, das zeigt, wie der Prozessvalidierungslebenszyklus und die Qualifizierung der Ausrüstung und Räumlichkeiten sichergestellt wird. Ferner ist eine retrospektive Betrachtung der abweichenden Prozesse notwendig.

Sie finden den gesamten Warning Letter auf der FDA-Webseite.