Prüfung auf organische Verunreinigungen: USP plant umfangreiche Revision von allgemeinen Kapiteln und Monographien

Die USP hat vor einiger Zeit eine Initiative zur Aktualisierung von Arzneibuchmonographien und allgemeinen Kapiteln gestartet. Damit trägt die Organisation dem wissenschaftlich-technologischen Fortschritt in der pharmazeutischen Analytik Rechnung. Im Zuge dieser Initiative wurde das USP-Expertengremium, das für das Thema "Organische Verunreinigungen in Wirkstoffen und Arzneimitteln" zuständig ist, mit der Revision des Kapitels <1086> "Impurities in Drug Substances and Drug Products"  und der Neuerstellung des Kapitels <476> "Organic Impurities in Drug Substances and Drug Products" beauftragt. Die beiden Kapitel liegen als Entwürfe vor und können bis 31. Juli 2014 kommentiert werden.

Weitere Einzelheiten im Zusammenhang mit der Revision von Kapitel <1086> und der Erstellung des neuen Kapitels <476>, durch das bislang noch gültige Kapitel <466> obsolet wird, nennt die USP in einem "White Paper" und, etwas ausführlicher, in einem "Stimuli Article". Letzterer enthält auch Details zu einer Umfrage, die die USP letztes Jahr bei den verschiedenen Interessengruppen und Nutzern des Arzneibuchs durchgeführt hatte. Ein großer Anteil der Befragten sprach sich dabei für eine Überarbeitung dieser Kapitel und für eine Harmonisierung mit den entsprechenden ICH-Leitlinien, insbesondere ICH Q3A und Q3B aus.

Das überarbeitete Kapitel <1086> spiegelt dieses Umfrageergebnis wider. Im Gegensatz zur Vorgängerversion enthält es

• Verweise auf die ICH-Leitlinien Q3A und Q3B
• Tabellen mit Grenzwerten für Verunreinigungen in Wirkstoffen und zulassungspflichtigen Arzneimitteln betreffend Neuzulassungen (NDAs) und generische Zulassungen (ANDAs)
• Einen Entscheidungsbaum für die Vorgehensweise bei der Kontrolle von organischen Verunreinigungen in Wirkstoffen/zulassungspflichtigen Arzneimitteln incl. OTC-Produkten
• Appendix 1 mit Begriffsdefinitionen
• Appendix 2 mit Hinweisen auf und Links zu ICH-Guidelines  und FDA-Dokumenten

Bemerkenswert ist, dass die OTC(over-the-counter)-Produkte ebenfalls in den Geltungsumfang dieses Kapitels einbezogen sind. OTCs sind bislang nur teilweise von der FDA monographiert, ansonsten aber bezüglich der Prüfung auf Verunreinigungen weder durch FDA-Guidances noch durch ICH-Leitlinien abgedeckt. Hier sind sie nun erstmals Gegenstand eines allgemeinen Kapitels der USP über Verunreinigungen. Zu der Anwendung der Grenzwerte auf OTC-Produkten heißt es in dem Dokument sinngemäß: "Eine entsprechende Vorgehensweise kann zur Festlegung von Grenzwerten und Akzeptanzkriterien für Abbauprodukte [von OTC-Produkten] … angewendet werden. Diese Abbauprodukte … sind ebenfalls zu berichten, zu identifizieren und zu qualifizieren. Grenzwerte sind auf der Grundlage von historischen Daten zu Stabilität, Sicherheit und Tagesdosis zu begründen. Höhere Grenzwerte können festgelegt werden, vorausgesetzt diese sind wissenschaftlich begründet." Die Regelungen betreffen nicht nur neue, noch in der Entwicklung befindliche, sondern auch bereits vermarktete OTCs. Dies kann für die Firmen, die diese Produkte herstellen, einen erheblichen analytischen Mehraufwand bedeuten.

Das neue Kapitel <476> "Organic Impurities in Drug Substances and Drug Products" beschreibt die formalen Anforderungen an die Kontrolle von Verunreinigungen. Es wird das Kapitel <466> "Ordinary Impurities" nicht ersetzen sondern überflüssig machen, so dass dieses einige Zeit nach der Inkraftsetzung von <476> zurückgezogen werden wird. Es enthält die Kapitel

• Einleitung
• Identifizierung von Verunreinigungen in Wirkstoffen und Arzneimitteln
• Analytische Verfahren zur Bestimmung von Verunreinigungen und Abbauprodukten
• Berichten von Verunreinigungen und Abbauprodukten
• Festlegung von Akzeptanzkriterien für Verunreinigungen und Abbauprodukten
• Qualifizierung von Akzeptanzkriterien für Verunreinigungen und Abbauprodukten

Wie Kapitel <1086> bezieht sich Kapitel <476> auch auf neue Arzneimittel und Generika, die dem üblichen Zulassungsverfahren unterliegen (NDA und ANDA) und auf OTC-Produkte. Das Dokument deckt alle organischen Verunreinigungen ab, die aus dem Herstellungsprozess stammen bzw. durch Zersetzung des Wirkstoffs/Arzneimittels entstehen. Ausgenommen sind:

• Verunreinigungen aus Hilfsstoffen
• Verunreinigungen aus dem Behältnis-Verschluss-System
• Externe Verunreinigungen aufgrund von GMP-Mängeln
• Polymorphe Formen
• Verunreinigungen aus Restlösemitteln
• Element-Verunreinigungen

Ferner sind folgende Wirkstoffe/Arzneimittel aus dem Geltungsumfang dieses Kapitels ausgeschlossen:

• Veterinärprodukte
• Biologische/biotechnologische Produkte
• Peptide
• Oligonucleotide
• Fermentationsprodukte und daraus hergestellt semisynthetische Produkte
• Radiopharmazeutika
• Pflanzliche Produkte
• Rohstoffe tierischen oder pflanzlichen Ursprungs

Dieses groß angelegte Projekt wird das amerikanische Arzneibuch in vielen Teilen verändern, denn zahlreiche Monographien, die diese allgemeinen Kapitel referenzieren, müssen ebenfalls revidiert werden. Erfreulich dabei ist die Harmonisierung der Inhalte mit den ICH-Leitlinien. Für die Nutzer der USP-NF ist es wichtig, über die Neuerungen und geänderten Anforderungen gut informiert zu sein.