QbD für TDS: neuer Leitlinienentwurf der FDA

Der neue Leitlinienentwurf der FDA für transdermale und topische Systeme (TDS = Transdermal and Topical Delivery Systems) enthält Empfehlungen bezüglich der pharmazeutischen Entwicklung und der Qualitätsinformationen, die in NDAs (New Drug Applications) und ANDAs (Abbreviated New Drug Applications) enthalten sein sollen. Stellungnahmen und Vorschläge zu diesem Entwurf sollten innerhalb von 90 Tagen bei der FDA eingereicht werden.

TDS können sehr einfach aufgebaut sein, wie z.B. eine einzelne Arzneimittelsubstanz, die in einem einzigen Klebstoff gelöst ist. Sie können aber auch hochkomplexe Mehrkomponentensysteme sein, mit mehreren Klebern und / oder einer mehrschichtigen Matrix. Hilfsstoffe und Bestandteile von TDS können verschiedene Klebstoffsysteme, Permeationsenhancer, Freisetzungskontrollierende oder nicht Freisetzungskontrollierende Membranen, Lösungsvermittler, Weich- oder Klebrigmacher umfassen.

Die in diesem Dokument enthaltenen Themen sind u.a.:

Regulatorischer Status

Gemäß dem FDA-Dokument sind TDS Combination Products und müssen demzufolge 21 CFR Part 4 Subpart A (Current Good Manufacturing Practice Requirements for Combination Products) entsprechen. Unter 21 CFR Part 4 wird u.a. beschrieben, wie die Anforderungen aus den cGMPs für Arzneimittel und den Vorschriften an Qualitätssicherungssysteme für Combination Products anzuwenden sind. Insbesondere gilt die Anforderung an Design Controls für Drug-Device Combination Products (diese sollen bestätigen, dass keine negativen Wechselwirkungen zwischen den Bestandteilen bestehen und dass ihre kombinierte Anwendung zu einem Produkt führt, das sicher und wirksam ist und die erwartete Leistung erbringt).

Extractables und Leachables (E&Ls)

Die Beurteilung sollte die Bewertung von E&Ls in Übereinstimmung mit den allgemeinen Kapiteln der United States Pharmacopeia (USP) <1663> und <1664> (Assessment of Extractables and Leachables associated  with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems) beinhalten.

Herstellungsänderungen

Scale-up Vorhaben und andere Prozessänderungen können in einem ursprünglichen NDA oder ANDA vorgeschlagen werden. Der Umfang der zusätzlichen Informationen, die zur Unterstützung dieser Änderungen erforderlich sind, steht generell im Zusammenhang mit dem Risiko, dass sich die Änderung negativ auf die Produktqualität auswirken kann. Im Allgemeinen sollten Änderungen des TDS nach der Durchführung von zulassungsrelevanten klinischen Studien möglichst vermieden werden, da das TDS auf kleine Änderungen in der Formulierung und im Herstellungsprozess empfindlich reagiert, so die FDA.

Änderungen mit geringem Risiko können durch aktualisierte Master Batch Records und -Rezepturen angemessen unterstützt werden. Beispiele sind:

• Scale-up von lösungsmittel- und wasserbasierten Mischungen innerhalb eines Faktors von 10 unter Verwendung von Geräten gleicher Bauart und Funktionsweise, oder
• Verarbeitungs- und Verpackungsmaschinen gleicher Bauart und Funktionsweise.

Änderungen mit mäßigem Risiko können zusätzliche Entwicklungsstudien und Stabilitätsdaten mit Chargen im kommerziellen Maßstab rechtfertigen, um nachzuweisen, dass sie keine negativen Auswirkungen auf die Qualität des Produkts haben werden. Beispiele für solche Änderungen können sein:

• Scale-up von Heißschmelz-Verfahren innerhalb eines Faktors von 10,
• Scale-up von Extruder-Prozessen, und
• Änderungen an Beschichtungs-/Trocknungs-/Laminiergeräten gleicher Bauart und Funktionsweise.

Bei hohen Risiken für die Qualität können zusätzliche in-vivo-Studien erforderlich sein. Ein Beispiel hierfür ist die Änderung des Herstellungsverfahrens, um Equipment mit einem anderen Design / Funktionsprinzip zu integrieren. 

Kontrolle des TDS

Abschnitt 3.2.P.5 des Zulassungs-Antrags sollte die folgenden Informationen zur Kontrolle des TDS-Produkts enthalten:

• Spezifikation
• Analytische Verfahren
• Validierung von Analyseverfahren
• Charakterisierung von Verunreinigungen
• Chargenanalysen
• Begründung für die vorgeschlagene Spezifikation

Typische kritische Qualitätsattribute (CQAs = Critical Quality Attributes) der TDS-Spezifikation sind:

• Beschreibung
• Identifizierung
• Assay (Gehaltsbestimmung)
• Verunreinigungen und Abbauprodukte
• Gleichförmigkeit der Dosiereinheiten
• Gehalt des Permeationsenhancers, falls zutreffend
• Ablösekraft und Haftung  
• Scherkraft und Cold flow 
• In-vitro-Freisetzung
• Bildung von Wirkstoffkristallen 
• Integrität des Systems / der Verpackung 
• Mikrobielle Grenzwerte, falls zutreffend
• Feuchte, falls zutreffend
• Restlösemittel

Stabilitätsstudien

Zusätzlich zu den in ICH Q1 diskutierten Standard-Stabilitäts- und Photostabilitätsstudien für Wirkstoffe und Arzneimittel sollten TDS-Antragsteller und Hersteller Stabilitätsstudien unter folgenden Bedingungen durchführen:

• Temperaturabweichungen,
• Einfrieren / Auftauen,
• Kristallisationsversuche,
• In-Use Photostabilität (für bestimmte TDS-Formulierungen, abhängig von der UV-Durchlässigkeit der Trägermembran, der Dauer der Nutzung und der zu erwartenden Lichtexposition im Einsatz).

Spezielle Themen

Die FDA empfiehlt, die Haftfähigkeit eines TDS durch in vivo in-Use-Adhäsionsstudien zu bewerten. Die Antragsteller sollten nachweisen, dass angemessene Maßnahmen zur Optimierung der Hafteigenschaften des TDS ergriffen wurden.
Zusätzlich sollten die Lagerbedingungen des TDS durch Stabilitätsdaten unterstützt und auf dem Etikett angegeben werden. Je nach Art des Produkts können besondere Hinweise erforderlich sein, um eine Exposition von Kindern und Pflegepersonal zu verhindern, die zu erheblichen sicherheitsrelevanten Folgen führen könnte.

Weitere Informationen finden Sie in dem Leitlinienentwurf der FDA mit dem Titel "Transdermal and Topical Delivery Systems - Product Development and Quality Considerations".