Qualitätsdokumentation von Wirkstoff-Hilfsstoffmischungen (API mix) im Zulassungsverfahren

Bei der Herstellung eines Wirkstoffs kann es erforderlich sein, einen oder mehrere Hilfsstoffe zuzumischen, z.B. ein Antioxidans oder eine inerte Matrix zu Stabilisierungszwecken. Gelegentlich werden auch entsprechende Mischungen hergestellt, um die Handhabbarkeit für die Weiterverarbeitung oder Abfüllung (z.B. Verbesserung der Rieselfähigkeit) zu optimieren. Ein derartiger API mix kann jedoch unter Umständen in einem Zulassungsverfahren nicht in gleicher Weise wie der reine Wirkstoff akzeptiert werden.

Um die zu diesem Thema offenen Fragen zu klären, hat die QWP der EMA ein Dokument mit dem Titel "Quality Working Party questions and answers on API mix" veröffentlicht. Nachfolgend eine kurze Zusammenfassung der Punkte, die in diesem Dokument behandelt werden:

Was ist ein API mix?
Ein API mix ist definiert als die Mischung eines Wirkstoffs mit einem oder mehreren Hilfsstoffen. Dies gilt auch für Wirkstoffe in Lösung (z.B. Benzalkoniumchlorid-Lösungen). Die Herstellung des API mix gilt als erster Schritt der Herstellung des Fertigarzneimittels.

Unter welchen Umständen kann ein API mix in einem CTD (Abschnitt 3.2.S oder 2.C.1), in einem ASMF oder einem CEP im Rahmen eines Zulassungsverfahrens beschrieben werden?
Die Qualitätsdokumentation im CTD, ASMF oder CEP wird akzeptiert, wenn die Mischung aus Gründen der Stabilität oder Sicherheit hergestellt werden muss. Für den API mix gelten die Bestimmungen des Teil II des EG GMP-Leitfadens (für sterile Zubereitungen gilt Teil I des Leitfadens). Ein API mix, der zwecks besserer Handhabbarkeit oder aus anderen Gründen hergestellt wird, muss im Abschnitt 3.2.P beschrieben werden. Die Einreichung über ein ASMF ist nicht zulässig.

Wird ein API mix im Zulassungsverfahren akzeptiert, wenn die Wirkstoff-Monographie des Arzneibuchs den Hinweis enthält "Ein geeignetes Antioxidans kann zugefügt werden"?
Grundsätzlich wird dies akzeptiert; die Wahl und Menge des Antioxidans muss jedoch begründet und ein Prüfverfahren beschrieben werden.

Inwiefern führen Wirkstoff-Monographien mit und ohne den Hinweis auf mögliche Hilfsstoff-Zumischung zu einer unterschiedlichen Behandlung im Rahmen eines Zulassungsverfahrens?
Für Monographien, die diesen Hinweis enthalten, gilt, dass ein ASMF in der Regel akzeptiert wird. Bei Monographien ohne den Hinweis ist ein ASMF nur dann zulässig, wenn die Zumischung aus Stabilitäts- oder Sicherheitsgründen erforderlich ist.

Welche Daten müssen eingereicht werden, um die Akzeptanz eines aus Sicherheits- oder Stabilitätsgründen hergestellten API mix zu rechtfertigen, wenn dazu keine Arzneibuchmonographie existiert?
Die Zulassungsbehörde erwartet vergleichende Stabilitätsdaten API mix / reiner Wirkstoff unter Langzeitbedingungen (6-Monats-Daten). Diese Daten sollten eine deutliche Verbesserung der Stabilität des Wirkstoffs in Anwesenheit des zugemischten Hilfsstoffs zeigen. Die Wahl und die Menge an zugemischtem Hilfsstoff ist in jedem Fall zu begründen.

Wenn ein ASMF oder CEP für einen API mix akzeptiert wird: welche Daten sind vorzulegen und sind sie zu strukturieren?
Der "open part" des ASMF sollte alle relevanten Informationen zum Mischprozess, zur qualitativen und quantitativen Zusammensetzung der Mischung und zur Kontrollstrategie enthalten. Informationen zum Hilfsstoff sind gemäß den Bestimmungen des Annex I der Direktive  2001/83/EC vorzulegen. Die Qualität des Hilfsstoffs ist im Modul 3.2.P.1 (Zusammensetzung des Arzneimittels) zu dokumentieren. Ist ein CEP für den API mix vorhanden, sind folgende zusätzliche Informationen einzureichen:

• Die Beschreibung des Herstellprozesses für den API mix (CTD Abschnitt 3.2.S.2.2).
• Stabilitätsdaten (sofern nicht schon im CEP dokumentiert)
• Informationen zum Verpackungsmaterial (sofern nicht schon im CEP dokumentiert)

Wenn in einem Änderungsverfahren ein neues CEP eingereicht wird, müssen diese Informationen ebenfalls mitgeliefert werden.