Qualitätsrisikomanagement: Auf was Inspektoren achten

ICH Q9 ist die Haupt-Leitlinie für Grundlagen und Beispiele für Instrumente in Bezug auf Qualitätsrisikomanagement (QRM), welche auf unterschiedliche Bereiche der pharmazeutischen Qualität angewendet werden kann.

Qualitätsrisikomanagement selbst spielt eine wichtige Rolle im EU-GMP-Leitfaden. In Anhang 16 des EU-GMP-Leitfadens ("Zertifizierung durch eine sachkundige Person und Chargenfreigabe") zum Beispiel wird der Begriff "Risikomanagement" sechs Mal erwähnt. Im aktuellen Entwurf des überarbeiteten Anhang 1 ("Herstellung steriler Arzneimittel") findet der Begriff "Risikomanagement" vier Mal und der Begriff "Risikobewertung" sogar 25 Mal Erwähnung. Der Hauptbezug findet sich jedoch im EU-GMP-Leitfaden, Teil 1, Kapitel 1: "Um das Ziel zuverlässig zu erreichen, muss das Unternehmen über ein umfassend geplantes und korrekt implementiertes Pharmazeutisches Qualitätssystem verfügen, das die Gute Herstellungspraxis und ein Qualitäts-Risikomanagement beinhaltet. Dieses System sollte vollständig dokumentiert sein und seine Funktionstüchtigkeit überwacht werden." Mit ICH Q12 kann der Zulassungsinhaber ("Marketing Authorisation Holder" = MAH) jetzt basierend auf dem Risiko und der in der pharmazeutischen Entwicklung gewonnenen Erfahrungen Berichtskategorien für Änderungen nach der Zulassung vorschlagen.

Andere GMP-Bereiche, in denen die Grundlagen des Risikomanagements zum Einsatz kommen, sind zum Beispiel:

• Abweichungsmanagement und Korrektur- und Präventionsmaßnahmen ("Corrective and Preventive Action" = CAPA)
• Bewertung von Produktqualitätsmängeln
• Änderungskontrolle
• Bestimmung des Umfangs von Qualifizierungs- und Validierungsmaßnahmen
• Überwachungs- und Probennahme-Prozesse
• Dokumentenkontrollen
• Lieferantenqualifizierung
• Materialwirtschaft
• Begründungen innerhalb von "sofern nicht anders begründet"-Konzepten
• etc.

ICH Q9 beschreibt einige der wichtigsten Instrumente zur Umsetzung angemessener Risikomanagements- und Risikobewertungsgrundsätze. Qualitätsrisikomanagement-Maßnahmen werden für gewöhnlich, jedoch nicht immer, von interdisziplinären Teams durchgeführt. Bei der Teambildung sollten Experten aus allen entscheidenden Bereichen berücksichtigt werden.

Aber wie betrachten Behörden diese Systeme in ihren GMP-Inspektionen?

Wenn das Unternehmen erklärt, dass es ICH Q9 als Grundlage für sein QRM-System genutzt hat, wird der Leitfaden von Inspektoren wahrscheinlich als Richtlinie verwendet werden. Unabhängig davon könnten die Inspektoren Folgendes prüfen:

• Integration des QRM-Systems in das Qualitätssystem
• Risikodefinition
• Geeignete Zusammensetzung des QRM-Teams
• Entscheidungsprozesse sowie deren Nachverfolgbarkeit und Transparenz
• Umsetzung der erarbeiteten Maßnahmen
• Verknüpfung mit kontinuierlichen Verbesserungsprozessen

Beispiele lassen sich den folgenden Auszügen aus FDA Warning Letters entnehmen:

• "You did not provide a risk assessment evaluating the potential effect of your deviations on the quality of API you previously repackaged and released." (Üb. d. Rd.: "Sie stellten keine Risikobewertung bereit, welche die möglichen Auswirkungen Ihrer Abweichungen auf die Qualität des zuvor von Ihnen umverpackten und freigegebenen Wirkstoffes beurteilt.")
• "Your response is inadequate because you did not provide a risk assessment of the lots tested with the unqualified secondary reference standards." (Üb. d. Rd.: "Ihre Antwort ist unangemessen, da Sie keine Risikobewertung für Chargen bereitstellten, die auf unqualifizierte sekundäre Referenzstandards geprüft wurden.")
• "Your strategy should include … a comprehensive description of the root causes of your data integrity lapses, including evidence that the scope and depth of the current action plan is commensurate with the findings of the investigation and risk assessment." (Üb. d. Rd.: "Ihre Strategie sollte… eine ausführliche Beschreibung der Ursachen Ihrer Datenintegritätslücken enthalten, inklusive Nachweis dafür, dass Umfang und Tiefe des derzeitigen Aktionsplans den Untersuchungsergebnissen und der Risikobewertung angemessen sind.")
• "FDA strongly recommends that your management immediately undertake a comprehensive assessment of your operations, including facility design, procedures, personnel, processes, materials, and systems." (Üb. d. Rd.: "Die FDA empfiehlt dringend, dass Ihr Management unverzüglich eine umfangreiche Bewertung Ihrer Geschäftstätigkeiten durchführt, inklusive Anlagendesign, Verfahren, Personal, Prozessen, Material und Systemen.")
• "Provide an assessment of the cross-contamination risks due to your current practices for the material flow of solvents, and any corrective actions resulting from this assessment. Also, provide an assessment of the contamination risk for batches within expiry." (Üb. d. Rd.: "Liefern Sie eine Beurteilung der Kreuzkontaminationsrisiken auf Grund Ihrer derzeitigen Praktiken für den Materialfluss von Lösungen, und alle korrektiven Maßnahmen, welche aus dieser Beurteilung resultieren. Stellen Sie außerdem eine Beurteilung des Kontaminationsrisikos für Chargen innerhalb der Verfallsfrist bereit.")
• "In response to this letter, provide the following: (…) a risk assessment regarding the effects of your supplier changes on the distributed API." (Üb. d. Rd.: " Stellen Sie als Antwort auf diesen [Warning] Letter folgendes zur Verfügung: (…) eine Risikobeurteilung bezüglich der Auswirkungen Ihrer Lieferantenwechsel auf den vertriebenen Wirkstoff.")
• "In response to this letter, provide a comprehensive assessment of all in-process OOS results for (…), including root causes. Extend this assessment to other batches that might have been affected." (Üb. d. Rd.: "Stellen Sie als Antwort auf diesen [Warning] Letter eine umfassende Beurteilung aller In-Prozess-Ergebnisse außerhalb der Spezifikationen (…) bereit, inklusive der Ursachen. Weiten Sie diese Beurteilung auf andere Chargen aus, die ebenfalls betroffen sein könnten.")
• [In your response provide] "A current risk assessment of the potential effects of the observed failures on the quality of your drugs. Your assessment should include analyses of the risks to patients caused by the release of drugs affected by a lapse of data integrity, and risks posed by ongoing operations." (Üb. d. Rd.: [Liefern Sie in Ihrer Antwort] "Eine aktuelle Risikobewertung der möglichen Auswirkungen des beobachteten Fehlers auf die Qualität Ihrer Arzneimittel. Ihre Beurteilung sollte Analysen der Risiken für Patienten beinhalten, die sich aus der Freigabe der von den Datenintegritätslücken betroffenen Arzneimitteln und den fortlaufenden Geschäftstätigkeiten ergeben.")