Quality by Design für Generika - Musterdokumente

Die Generic Pharmaceutical Association (GPhA, USA) hat zwei umfassende und sehr interessante "Case Studies" zur Anwendung von Quality by Design (QbD) für ANDAs veröffentlicht. Zum Einem für eine schnell-freisetzende Darreichungsform und zum Anderen für eine Darreichungsform mit modifizierter Freisetzung.

Damit will die GPhA zeigen, wie Hersteller von Generika, die in den USA der ANDA- Zulassung unterliegen (ANDA = Abbreviated New Drug Application), QbD implementieren können.

Mit diesen Beispielen soll im Detail gezeigt werden, welche pharmazeutische Entwicklungsstudien durch den Generikahersteller bei der Implementierung von QbD durchgeführt werden können. Und mit diesem Ansatz soll auch die Diskussion mit dem Office of Generic Drugs (OGD) der FDA gefördert werden.

Diese beiden Case Studies können natürlich nur als Beispiele dienen, und in der pharmazeutischen Entwicklungspraxis sind sicherlich auch andere Wege möglich oder auch notwendig.

Das Dokument "QbD for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms" umfasst 69 Seiten und stellt einen pharmazeutischen Entwicklungsbericht dar, in dem die Entwicklung des fiktiven Produktes "Acetriptan 20 mg Tabletten" beschrieben werden. Darin werden u.a. vorgestellt:

die Analytik des Vergleichspräparats (RLD = Reference Listed Drug)
QTPP (Quality Target Product Profile) in tabellarischer Form für das ANDA Produkt
eine Risikobewertung für den möglichen Einfluss von Eigenschaften des Wirkstoffes auf die kritischen Qualitätsparameter des Produktes
die Identifizierung kritischer Prozessparameter
Scale Up von Mischen, Kompaktieren, Verpressen
die Kontroll-Strategie

Das Quality Target Product Profile (QTPP) beinhaltet alle Produkteigenschaften, die notwendig sind, um die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des generischen Produktes im Vergleich zum Originalprodukt sicher zu stellen.

Einige Elemente des QTPP können sich während der pharmazeutischen Entwicklung ändern, wenn man mehr Informationen über das Produkt hat. Am Ende der Entwicklung steht nicht ein finaler QTPP, sondern das Ziel ist eine Kontrollstrategie und die dazugehörigen Spezifikationen für die Zulassung des generischen Produktes. Die kritischen Elemente, die sich aus dem QTPP ableiten, müssen während der Entwicklung untersucht werden, und es müssen kritische Qualitätsattribute (critical quality attributes) identifiziert und festgelegt werden. Prozessparameter und Materialeigenschaften werden dann als kritisch angesehen, wenn eine realistische Änderung dazu führen kann, dass das QTPP nicht eingehalten wird.

Interessant sind in diesem Dokument die vielen ausführlichen Tabellen, Abbildungen oder auch verschiedene Beispiele von Risikobewertungen in der Entwicklung. Da dem fiktiven Wirkstoff Acetriptan eine schlechte Löslichkeit in Wasser zugeordnet wird, kommt beispielsweise der Teilchengröße dieses Wirkstoffes eine besondere Bedeutung zu. Oder aufgrund der kleinen Teilchengröße ist auch keine Direktverpressung möglich, und es müssen weitere Versuche zur Erarbeitung der richtigen Prozessschritte für die Herstellung durchgeführt und dokumentiert werden.

Weitere Informationen finden Sie auch in der ausführlichen Fallstudie sowie in der Fallstudie mit der modifizierten Freisetzung.

Reale Case Studies aus der pharmazeutischen Industrie lernen Sie bei der QbD-/PAT-Konferenz der Universität Heidelberg vom 5.-7. Oktober 2011 in Heidelberg kennen. Nähere Angaben finden Sie unter www.pat-conference.org.

Autor:
Dr. Günter Brendelberger
CONCEPT HEIDELBERG