Revision von ICH: Q 5 A (R1): Viral safety evaluation of biotechnology products derived from cell lines of human or animal origin

Seit 1997 ist die Guideline "ICH Q 5 A (R1) Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin" in Kraft. Der Leitfaden widmet sich der Prüfung und Bewertung biotechnologischer Produkte in Bezug auf Ihre Virussicherheit. Das sind Produkte, die aus charakterisierten Zelllinien menschlichen oder tierischen Ursprungs (d. h. Säugetiere, Vögel, Insekten) gewonnen werden. Dabei geht es um die Daten, die im Rahmen des Zulassungsantrags bzw. Registrierungspakets vorgelegt werden sollten. Dabei umfasst der Begriff "Virus" in diesem Leitfaden keine nicht-konventionell übertragbaren Erreger, wie beispielsweise solche, die mit der Bovinen Spongiformen Enzephalopathie (BSE) und Scrapie in Verbindung gebracht werden. Fragen im Zusammenhang mit BSE sollten vom Antragsteller immer direkt mit der zuständigen Behörde besprochen werden.

Geltungsbereich

Der bisherige Leitfaden bezieht sich auf Produkte, die aus Zellkulturen gewonnen werden, die aus charakterisierten Zellbanken stammen. Er umfasst Produkte, die aus In-vitro-Zellkulturen gewonnen werden, wie Interferone, monoklonale Antikörper und rekombinante DNA-Produkte, einschließlich rekombinanter Subunit-Impfstoffe. Er umfasst auch Produkte, die aus in vivo als Aszites gezüchteten Hybridomazellen gewonnen werden, wobei dafür besondere Überlegungen gelten. Entsprechende zusätzliche Informationen zur Prüfung von in vivo gezüchteten Zellen sind in Anlage 1 enthalten. Nicht von diesem Leitfaden erfasst werden inaktivierte Impfstoffe und Lebendimpfstoffe, die selbstreplizierende Erreger enthalten sowie gentechnisch hergestellte Lebendvektoren.

Im Oktober publizierte die EMA jetzt eine überarbeitete Version, die bis 10. Februar 2023 zur Kommentierung offen ist. Im neuen Leitfaden findet man im Vergleich folgende Aussage:

"Dieses Dokument behandelt Produkte, die aus In-vitro-Zellkulturen unter Verwendung rekombinanter DNA-Technologien hergestellt werden, wie z. B. Interferone, monoklonale Antikörper und rekombinante Subunit-Impfstoffe. Es gilt auch für Produkte, die aus in vivo als Aszites gezüchteten Hybridomazellen gewonnen werden: Für diese Produkte gelten besondere Überlegungen, und Anhang 1 enthält zusätzliche Informationen zur Prüfung von in vivo vermehrten Zellen. Das Dokument gilt auch für bestimmte gentechnisch hergestellte virale Vektoren und von viralen Vektoren abgeleitete Produkte, die ohne negative Auswirkungen auf das Produkt einer Virus-Clearance unterzogen werden können. Zu diesen Produkten können virale Vektoren gehören, die durch transiente Transfektion oder aus einer stabilen Zelllinie oder durch Infektion mit einem rekombinanten Virus hergestellt werden. Dazu gehören auch von viralen Vektoren abgeleitete rekombinante Proteine, z. B. von Baculoviren exprimierte Virus-ähnliche Partikel (VLPs), Proteinuntereinheiten und Impfstoffe und Therapeutika auf Nanopartikelbasis. Darüber hinaus umfasst der Geltungsbereich auch Adeno-assoziierte Virusvektoren (AAV) für die Gentherapie, die für ihre Produktion auf Hilfsviren wie Baculovirus, Herpes-simplex-Virus oder Adenovirus angewiesen sind. Spezifische Hinweise zu gentechnisch veränderten viralen Vektoren und aus viralen Vektoren gewonnenen Produkten sind in Anhang 7 enthalten. Inaktivierte virale Impfstoffe und abgeschwächte virale Lebendimpfstoffe, die selbstreplizierende Erreger enthalten, sind vom Anwendungsbereich dieses Dokuments ausgeschlossen."

An dieser Stelle lassen sich die Neuerungen erkennen, die der Entwicklung neuer Technologien Rechnung tragen. Besonders NGS als Ersatz für In-vivo-Assaysy ist erwähnenswert mit Blick auf die europäische 3R Strategie zur Reduzierung der Verwendung von Tieren in Versuchen. Aber auch VLP und AAV sind inzwischen von weltweiter Bedeutung, z.B. bei den Impfstoffen. Diese Entwicklungen machten eine Überarbeitung dringend nötig.

Zielsetzung

Für alle aus Zelllinien gewonnenen biotechnologischen Produkte besteht das Risiko einer viralen Kontamination, was für den Patienten schwere Nebenwirkungen bzw. klinische Folgen haben könnte. Dabei kann eine Viruskontamination des Ausgangsmaterials zu Grunde liegen oder es könnte eine Kontamination während des Herstellprozesses erfolgen. Auch wenn bisher kein solcher Fall der Übertragung aus Zelllinien in biotechnologischen Produkte nachgewiesen wurde, ist dennoch davon auszugehen, dass die Sicherheit dieser Produkte im Hinblick auf eine Viruskontamination nur durch die Anwendung eines Virustestprogramms und die Bewertung der durch den Herstellungsprozess erreichten Virusentfernung und -inaktivierung durch entsprechende in diesem Leitfaden beschriebene Maßnahmen gewährleistet werden kann. 

Zusammengefasst ist es der Zweck dieses Dokuments, einen allgemeinen Rahmen für Virustests, Experimente für die Bewertung der viralen Clearance und einen empfohlenen Ansatz für die Gestaltung von Virustests und Studien zur viralen Clearance bereitzustellen.

In der Leitlinie werden drei verschiedene, sich ergänzende Ansätze zur Kontrolle der potenziellen viralen Kontamination von Biotechnologieprodukten genannt:

• Auswahl und Prüfung von Zelllinien und anderen Rohstoffen, einschließlich Medienkomponenten, auf die Abwesenheit unerwünschter infektiöser Viren;
• Bewertung der Fähigkeit der Produktionsprozesse zur Beseitigung infektiöser Viren; und
• Testen des Produkts in den entsprechenden Produktionsschritten auf die Abwesenheit von kontaminierenden infektiösen Viren.

Für weitere Details lesen Sie das bisherige Dokument und die neue Version zur Kommentierung von "ICH Guideline Q5A(R2) on viral safety evaluation of biotechnology products derived from cell lines of human or animal origin"