Revision von USP <1032> Design and Development of Biological Assays

Hintergrund:

Aktuell hat die USP eine Überarbeitung Ihres Kapitels <1032> zu "Design und Entwicklung von biologischen Assays" veröffentlicht. Der neue Draft basiert auf der offiziellen Version des Kapitels von vor 2013 und berücksichtigt Rückmeldungen von Interessengruppen. Es wird versucht, eine bessere Koordinierung mit anderen USP-Bioassay-Kapiteln zu erreichen und und praktische Beispiele zu geben. In Bezug auf die Performance eines Bioassays wurden die Anforderungen am Life Cycle orientiert. Gleichwertigkeitsäquivalenzgrenzen basierend auf der Wirkung (logarithmische Potenz) werden ausführlicher erklärt und empfohlen. Ein Schwerpunkt liegt auf Design- und Analysestrategien zur Kontrolle von systemischen Fehlern bei der Wirksamkeit und zur Verbesserung des Monitorings. Die Diskussion zu Ausreißern, einschließlich Verweisen auf <1010>, wurde erweitert. Es gibt mehr Erläuterungen zu Gruppen, gemischten Modellen und alternativer Parametrisierung, aber weniger Fokus auf gewichtete Modelle und mehr Diskussion zu strategischen Entscheidungen und statistischen Auswirkungen.

Einführung:

Bioassays bzw. biologische Testverfahren dienen dazu, mit Hilfe von lebendem Material Testproben mit Standardproben zu vergleichen. Dabei kann es sich um qualitative und/oder quantitative Vergleiche handeln, um die Identität oder Wirksamkeit einer Probe zu bestimmen. Bioassays im Allgemeinen können in vielen Bereichen ihren Einsatzzweck finden, das vorliegende Kapitel befasst sich aber mit einem bestimmten Anwendungsbereich, nämlich der Qualitätskontrolle bei der Freigabe von biologischen Produkten.

Ziel und Inhalte:

Das vorliegende Kapitel <1032> stellt die Methodik für Bioassay-Verfahren vor, deren Ergebnisse dann mit Hilfe fundierter statistischer Prinzipien analysiert werden können. Das Kapitel ist Bestandteil einer Gruppe von fünf allgemeinen Kapiteln, die sich mit Bioassays zur Bestimmung der relativen Wirksamkeit befassen. Viele der in <1032> sowie in anderen Kapiteln beschriebenen Prinzipien und Ansätze können durchaus auch für andere Analysemethoden relevant und hilfreich sein.

Im Idealfall spiegelt ein Bioassay den bekannten oder beabsichtigten Wirkmechanismus des Analyten wider oder simuliert diesen entsprechend. Gegebenenfalls kann es vorkommen, dass ein Bioassay die funktionelle Biologie, die direkt mit dem Wirkmechanismus zusammenhängt, nicht einbezieht. Dann kann es erforderlich sein, einen Zusammenhang zwischen den im Bioassay geschätzten Wirksamkeitswerten und den Ergebnissen eines anderen Assays oder klinischen Daten, die die intendierte funktionelle Aktivität widerspiegeln, zu belegen.

Kapitel <1032> soll bei der Planung und Entwicklung von Bioassays für Wirkstoffe oder Produkte helfen, die für den kommerziellen Vertrieb vorgesehen sind. Der Fokus liegt auf dem ersten Abschnitt des Life Cycle der jeweiligen Methode wie in "An Introduction to the Biological Assay Chapters - Overview and Glossary" des Kapitel <1030> beschrieben. Eine frühzeitige Berücksichtigung der gegebenen Empfehlungen kann wertvolle Informationen zur Produktcharakterisierung und zur Sicherstellung der Vergleichbarkeit liefern, was die Entwicklung des Assays erleichtern sollte. Allerdings können die im Entwurf aufgeführten Beispiele, Methoden und Sichtweisen nur einen Ausschnitt der Möglichkeiten umreißen, die das Feld der modernen Bioassays bietet.

Herausforderungen:

Aufgrund der natürlichen Variabilität biologischer Testsysteme (wie etwa der Variabilität von Tieren, Zellen, Instrumenten, Reagenzien sowie Schwankungen zwischen Tagen und Laboren) sind absolute Wirksamkeitsmaße in der Regel stärker variabel als relative Wirksamkeitsmessungen. Da die mechanistischen Prinzipien und damit die Anforderungen für klassische Proteintherapeutika, Zell- und Gentherapeutika und Impfstoffe sehr unterschiedlich sein können, ist ein umfassendes Verständnis der zugrundeliegenden Biologie unerlässlich. Zumal es aufgrund des sehr individuellen Charakters der Wirkmechanismen nur sehr wenige Monographien und - wenn überhaupt - nur sehr wenige internationale Referenz- und Kontrollmaterialien gibt. Insbesondere bei Zell- und Gentherapieprodukten, die zum Teil sogar autolog hergestellt werden, setzt sich ein Matrixansatz über den Lebenszyklus mit der Auswahl geeigneter Testverfahren durch, der ein Höchstmaß an Patientensicherheit gewährleistet, ohne jedoch die Freigabe einzelner Chargen und die Erfüllung aller regulatorischen Anforderungen unnötig zu erschweren. Auch die Einbeziehung orthogonaler Methoden zur Erfüllung der Anforderungen an Reproduzierbarkeit, Genauigkeit und Robustheit ist oft sinnvoll.

Ob und inwieweit der neue Entwurf die gesteckten Ziele erreicht, wird sich vermutlich erst nach der Kommentierung und der sich daraus ergebenden finalen Version zeigen. Weitere Details zum Entwurf finden Sie nach vorheriger Anmeldung auf der Webseite der USP.